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Hypermutation somatique dans les cellules B normales et pathologiques : éléments cis-régulateurs et facteurs nucléaires impliqués

(Document en Français)

Accès au(x) document(s)

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse consultable sur internet, en texte intégral.
  • Accéder au(x) document(s) :
    • https://www.theses.fr/2018LIMO0037/abes
    • https://theses.hal.science/tel-02304317
    Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Informations sur les contributeurs

Auteur
Martin Ophélie Alyssa
Date de soutenance
03-10-2018

Directeur(s) de thèse
Pinaud Eric
Président du jury
Spicuglia Salvatore
Rapporteurs
Spicuglia Salvatore - Aoufouchi Said
Membres du jury
Forne Thierry - Delaloy Céline

Laboratoire
Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
Ecole doctorale
École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
Etablissement de soutenance
Limoges

Informations générales

Discipline
Immunogénétique
Classification
Sciences de la vie, biologie, biochimie,
Médecine et santé

Mots-clés libres
Lymphocytes B, Locus IgH, Hypermutation somatique, Régions MARsEμ
Mots-clés
Lymphocytes B,
Hypermutation somatique des gènes des immunoglobulines
Résumé :

En introduisant fréquemment des mutations ponctuelles dans les régions variables des gènes d'immunoglobulines (Ig), le processus d'hypermutation somatique (SHM, initié par la déaminase AID) est essentiel pour augmenter l'affinité des anticorps. En marge de ses cibles physiologiques (les gênes d'Ig), AID peut induire des "dommages collatéraux" au niveau de cibles "illégitimes" qui sont appelées "off targets" (dont certains oncogènes, tel que Bcl6 fréquemment muté dans les lymphomes B). Le risque élevé de dommages collatéraux dans le génome des cellules B implique que les remaniements géniques soient précisément surveillés. Parmi les éléments cis-régulateurs impliqués dans cette surveillance, on compte l'activateur cEμ au locus des chaînes lourdes des Ig (IgH) et ses régions flanquantes d'attachement à la matrice nucléaire MARsEμ (étudiés en détails dans nos modèles de souris KO). Nous montrons que la délétion des régions MARsEμ diminue non seulement les mutations au locus des chaines lourdes des Ig (effet physiologique en cis) mais également au locus des chaines légères Ig situé sur un chromosome différent (effet de trans). A l'aide d'une outil bioinformatique (DeMinEr) que nous avons développé dans le but d'identifier des mutations rares, nous montrons également que les régions MARsEμ sont impliquées dans les dommages collatéraux infligés aux "off targets" des cellules B. Grâce à la technique de FISH 3D, nous proposons que les régions MARsEμ participent à la régulation de la SHM en influençant la position des cibles de AID dans le noyau des cellules B. Notre étude met en évidence un niveau de régulation spatiale du processus de SHM médié par les régions MARsEμ du locus IgH.

Informations techniques

Type de contenu
Text
Format
PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine
STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant
2018LIMO0037
Numéro national
2018LIMO0037

Pour citer cette thèse

Martin Ophélie Alyssa, Hypermutation somatique dans les cellules B normales et pathologiques : éléments cis-régulateurs et facteurs nucléaires impliqués, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2018. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2018LIMO0037