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Etude de la production de petites vésicules extracellulaires (dont les exosomes) dans les Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B (DLBCL), influence de la voie BDNF/TrkB et impact sur la sensibilité des cellules tumorales aux anti-CD20

(Document en Français)

Accès au(x) document(s)

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse consultable sur internet, en texte intégral.
  • Accéder au(x) document(s) :
    • https://www.theses.fr/2020LIMO0044/abes
    • https://theses.hal.science/tel-03902492
    Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Informations sur les contributeurs

Auteur
Aitamer Marine
Date de soutenance
15-12-2020

Directeur(s) de thèse
Troutaud Danielle
Président du jury
Feuillard Jean
Rapporteurs
Ghesquières Hervé - Nieto Laurence
Membres du jury
Troutaud Danielle - Shirvani Hamasseh - Gobbo Jessica

Laboratoire
CAPTuR - Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique - UMR Inserm 1308
Ecole doctorale
École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
Etablissement de soutenance
Limoges

Informations générales

Discipline
Immunologie - Oncologie
Classification
Sciences de la vie, biologie, biochimie,
Médecine et santé

Mots-clés libres
DLBCL, Exosome, Rituximab, TrkB, CD20
Mots-clés
Lymphomes malins non hodgkiniens - Résistance aux médicaments
Résumé :

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est un des lymphomes B non-Hodgkiniens le plus agressif et le plus fréquent chez l’adulte avec deux sous-groupes principaux (GCB et ABC) sur le plan biologique et clinique.Malgré les avancées thérapeutiques apportées par l’immunochimiothérapie R-CHOP (anti-CD20, rituximab, associé à la chimiothérapie CHOP), 30 à 40 % des patients échappent ou sont réfractaires au traitement. Des données récentes montrent que des petites vésicules extracellulaires, « small EVs » libérées par les cellules de DLBCL portent l'antigène CD20 jouant le rôle de « récepteur leurre » vis-à-vis de l'immunothérapie. L’objectif de cette thèse était d’étudier la production de ces « small EVs », dont font parti les exosomes, de façon comparative par les cellules de type GCB et ABC, ainsi que leur rôle dans l’échappement des cellules tumorales à la cytotoxicité du rituximab dépendante de l’activation du complément (CDC). Nous avons de plus poursuivi les travaux précédents de l’équipe sur le rôle de la voie de signalisation BDNF/TrkB dans ce processus. Dans ce contexte, nous avons analysé la production des « small EVs », et leur niveau d’expression du CD20, par les cellules traitées avec un agoniste de TrkB, le 7,8-DHF. Aucune différence significative de taille et de concentration de ces vésicules des lignées de type GCB et ABC n'a été observée. Le niveau de CD20 dans les « small EVs » était corrélé à l'expression du CD20 membranaire des cellules parentales, indépendamment du sous-type de DLBCL. De manière intéressante, une expression plus élevée du CD20 au sein de ces vésicules et de la concentration en « small EVs » ont été observées dans les cultures traitées au 7,8-DHF comparativement aux cultures contrôles. Nous avons montré in vitro et in vivo (xénogreffe de SUDHL4 chez des souris SCID) que l'association de « small EVs » autologues ou hétérologues au rituximab protégeait les cellules tumorales et les tumeurs de la cytotoxicité du rituximab. De plus, la protection était significativement améliorée lorsque les exosomes étaient produits par des cellules traitées au 7,8-DHF. Enfin, une étude préliminaire a été initiée sur la signification clinique des « smallEVs », dont les exosomes plasmatiques et leur niveau d’expression du CD20 chez des patients atteints de DLBCL comparativement à des volontaires sains (VS). Nous montrons pour la première fois dans le DLBCL une augmentation de leur concentration périphérique par rapport aux VS. L’ensemble des travaux confirment in vivo le rôle des « small EVs » dans l'échappement à l’immunothérapie des tumeurs de DLBCL, et mettent en évidence à travers la voie BDNF/TrkB l’influence de circuits de régulations sur ce processus. Finalement ils apportent des arguments sur l’utilisation potentielle des « small EVs », dont les exosomes, comme biomarqueurs non-invasifs de la charge tumorale et de l’expression de cibles thérapeutiques comme le CD20, dans le suivi de la maladie et l’orientation thérapeutique.

Informations techniques

Type de contenu
Text
Format
PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine
STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant
2020LIMO0044
Numéro national
2020LIMO0044

Pour citer cette thèse

Aitamer Marine, Etude de la production de petites vésicules extracellulaires (dont les exosomes) dans les Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B (DLBCL), influence de la voie BDNF/TrkB et impact sur la sensibilité des cellules tumorales aux anti-CD20, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2020. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2020LIMO0044