Reproduction du développement complexe du Lymphome Folliculaire dans des modèles murins

Discipline

Immunogénétique

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Lymphome Folliculaire, Régulation transcriptionnelle, Lymphocytes B, Dérégulation de Bcl2

Mots-clés

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non-hodgkinien indolent émanant de cellules B du centre germinatif (GC) le plus courant. La translocation t(14 :18) ayant lieu tôt dans le processus du développement B est la marque génétique du FL. Cette translocation place le gène Bcl2 sous le contrôle direct des éléments régulateurs situés en 3’ du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH 3’RR) et aboutit à l’expression constitutive de la protéine Bcl2. Afin d’étudier l’impact de la dérégulation de Bcl2 sur le développement B et dans le but de reproduire les mécanismes aboutissant au développement du lymphome folliculaire, deux nouveaux modèles murins ont été créés : le modèle Ig-BCL2 (Knock-In du gène Bcl2 inséré dans le locus kappa des chaines légères d’immunoglobulines) et le modèle 3’RR-BCL2 (Transgène contenant Bcl2 et les éléments régulateurs minimum en 3’ de la chaîne lourde des Ig, micro-3’RR), ces deux modèles comprenant le gène BCl2 et sa région promotrice complète. Nos études ont montré que le modèle 3’RR-BCL2 apparait le plus pertinent pour l’étude du FL (avec une expression plus focalisée de l’oncogène dans les cellules du GC, et avec une plus nette expansion des cellules B du GC et une expansion des cellules plasmocytaires moindre). Cependant, avec pour seul hit la dérégulation de BCL2, nous avons observé qu’aucune tumeur issue du GC n’apparaissait sur le long terme dans aucun de nos deux modèles, mais éventuellement des tumeurs de type lymphome plasmablastique. Afin d’introduire un deuxième évènement génétique potentiellement oncogénique, nous avons croisé nos modèles murins avec des modèles possédant d’autres anomalies génétiques connues pour être observées dans le FL (modèle avec un BCR N-glycosylé au niveau des régions variables, ou portant la perte de fonction de HVEM ou de KMT2D). L’ajout d’un second hit a permis d’observer le développement de tumeurs avec un phénotype de type GC, notamment dans le cas du modèle double-mutant 3’RR-BCL2 x HVEM/KMT2D. Cette deuxième partie est en cours d’étude mais nous présentons déjà les différents outils qui nous semblent conduire à de nouveaux modèles très pertinents du FL humain, propres à permettre de mieux comprendre le développement d’un lymphome folliculaire.