Altérations de l'autophagie et de la sécrétion de vésicules extracelullaires : conséquences sur l'agressivité des cellules de cancer colique

Discipline

Immunologie, oncologie, inflammation et infectiologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Cancer colique, Cellules souches cancéreuses, Autophagie, Vésicules extracellulaires, Migration cellulaire

Mots-clés

Autophagie,

Vésicules extracellulaires,

Cancer colorectal

Le cancer colique représente aujourd’hui un problème majeur de santé publique à travers le monde, et spécifiquement en Région Nouvelle-Aquitaine où son incidence est supérieure à la moyenne nationale. Les tumeurs coliques, hautement métastatiques sont caractérisées par la présence de cellules souches cancéreuses (CSC), responsables de l’émergence de résistances thérapeutiques. Ces cellules sont en effet capables de survivre dans des conditions drastiques notamment grâce à une autophagie basale élevée, et de garder le contrôle sur leur microenvironnement grâce à la sécrétion de vésicules extracellulaires (EVs). Ces deux processus sollicitant des acteurs communs du trafic vésiculaire, nous avons étudié les effets d’altérations de ces mécanismes dans des cellules de cancer colique par l’utilisation de shRNA ciblant spécifiquement ATG5 (autophagie) et RAB27A (sécrétion d’EVs). Chaque modèle ayant été développé dans deux lignées de cancer colique de stade différent, leur fonctionnalité a été évaluée. La sécrétion d’EVs a été évaluée dans les modèles shRAB27A par « nanoparticle tracking analysis » (NTA). Cette technique ne nous ayant permis d’observer aucune variation de la sécrétion vésiculaire dans nos modèles, une partie de ces travaux a été dédiée à la présentation des limites de l’utilisation d’un tel dispositif dans le cadre de l’évaluation de la sécrétion d’EVs. Des approches complémentaires ont finalement permis d’attester l’altération de ce processus dans les modèles shRAB27A. D’autre part, les modèles shATG5 présentent des capacités migratoires plus importantes dans les stades précoces, contrairement aux stades métastatiques, suggérant une sensibilité différente aux variations de l’autophagie en fonction du stade de cancer colique et du statut mutationnel. Ces résultats seraient donc en faveur d’une agressivité augmentée suite à une autophagie altérée dans les stades précoces. L’analyse par RNAseq n’ayant permis d’identifier de voie expliquant les variations de la migration cellulaire, des investigations plus avancées sont requises dans le cadre de la caractérisation de ces modèles.