Développement préclinique de nanoparticules contentant de la curcumine pour le traitement de la maladie Charcot-Marie-Tooth-1A

Discipline

Neurosciences

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Rat

Mots-clés

Maladie de Charcot-Marie-Tooth,

Curcumine,

Nanocristaux de cellulose,

Protéomique,

Stress oxydatif

La maladie de Charcot-Marie-Tooth-1A (CMT1A) est la neuropathie périphérique héréditaire la plus fréquente. Les symptômes se manifestent par des déficits sensori-moteurs et une fonte musculaire dans les bras et les jambes. Actuellement, aucun traitement n'est disponible. Pour l’étude de cette pathologie, le rat transgénique CMT1A portant 3 copies supplémentaires du gène murin pmp22 est couramment car il reproduit assez fidèlement les symptômes humains. Cependant, les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de cette pathologie ne sont pas encore précisément connus. Cette thèse s’articule autour de deux projets principaux : (i) décrire le profil protéomique du rat CMT1A, et (ii) tester l'efficacité de la curcumine incorporée dans des nanoparticules pour le traitement du rat CMT1A. Pour l’étude protéomique, des nerfs sciatiques ont été extraits de rats Wild Type (WT) et CMT1A. L'enrichissement fonctionnel a montré que les jeunes rats adultes CMT1A développent des mécanismes compensatoires au niveau de l'équilibre redox, du repliement des protéines, de la myélinisation et de l'axonogenèse. Notamment, la réponse au stress oxydatif semble être une caractéristique importante chez le rat CMT1A. De plus, il a été démontré que la curcumine présente des propriétés antioxydantes et des effets promyélinisants. Pour l’étude in vivo, afin d’améliorer la biodisponibilité de la curcumine, des nanocristaux de cyclodextrine (CD)/cellulose (CNC) chargés de curcumine (Nano-Cur) ont été synthétisés. Des rats WT et CMT1A âgés d'un mois ont été traités par des injections intrapéritonéales quotidiennes de 0,2 mg/Kg/jour de Nano-Cur pendant 8 semaines. Les résultats ont montré que Nano-Cur était efficace pour restaurer les performances sensori-motrices, augmenter la vitesse de conduction nerveuse, améliorer la myélinisation et diminuer le stress oxydant chez les rats CMT1A. Nous avons ensuite reproduit cette étude chez des animaux plus âgés (3 mois) avec un traitement plus long (12 semaines ; 0,2 mg/Kg/jour). Nous avons également comparé l'efficacité de Nano-Cur à une formulation de curcumine commercialisée, la Theracurmin®. Les tests d'équilibre (balance test) et de force d’agrippement (grip test) ont montré une amélioration des symptômes moteurs chez les rats CMT1A traités. La vitesse de conduction nerveuse était également augmentée. La Theracurmin® a démontré une certaine efficacité, bien moins importante cependant que Nano-Cur. Cette étude a confirmé les effets pro-myélinisants, anti-oxydants et antiinflammatoirs de Nano-Cur. Par ailleurs, après traitement avec Nano-Cur et la Theracurmin®, aucun signe biochimique et histologique de toxicité n’a été observé. In vitro, les données ont montré une marge de sécurité élevée à la fois pour le vecteur nanoparticulaire et pour Nano-Cur. L’ensemble de ce travail préclinique a démontré une innocuité encourageante et une efficacité substantielle de Nano-Cur à deux stades de la maladie. De ce fait, Nano-Cur pourrait être un candidat intéressant pour des tests sur l'homme.