Impact de la production des immunoglobulines tronquées sur le développement lymphocytaire B normal et tumoral

Discipline

Immunologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Plasmocytes, Immunoglobulines (Ig), Ig tronquées, Surveillance des ARN, NAS (Nonsense-associated Altered Splicing), TIE-checkpoint (Truncated-Ig Exclusion checkpoint), NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay), UPR (Unfolded Protein Response)

Mots-clés

Plasmocytes,

Immunoglobulines,

ARN viral

Le processus de recombinaison V(D)J des gènes d’immunoglobulines (Ig) est caractérisé par une grande imprécision des jonctions entre les segments variables (V), de diversité (D) et de jonction (J). Deux fois sur trois, un décalage du cadre de lecture apparaît, aboutissant à une jonction non productive dite « hors phase ». Plusieurs études ont démontré que les deux allèles productifs et non-productifs sont activement transcrits. Les transcrits matures issus des allèles non-productifs sont pris en charge par un mécanisme de surveillance des ARNm appelé NMD « Nonsense-Mediated mRNA Decay ». En dégradant efficacement les ARNm d’Ig contenant des codons non-sens, ce mécanisme prévient l’apparition des Ig tronquées au cours de l’ontogénie B. Néanmoins, aucune étude n’a jusqu’ici analysé l’impact de l’épissage alternatif des transcrits d’Ig non-productifs. Ce phénomène appelé NAS « Nonsense-associated Altered Splicing » peut conduire à une production d’Ig tronquées présentant des délétions internes du domaine variable (V).Les projets développés lors de cette thèse ont montré que la présence d’un codon non-sens, au niveau de l’exon variable (VJ) des transcrits Igκ, favorise le saut d’exon et la production de chaînes légères dépourvues de domaine variable (ΔV-κLCs). De façon intéressante, ces Ig tronquées provoquent un stress cellulaire et conduisent à l’apoptose des plasmocytes (Article 1). Ces observations ont permis d’identifier un nouveau point de contrôle agissant tardivement lors de la différenciation plasmocytaire : le TIE « Truncated-Ig Exclusion » checkpoint. Ce processus de contrôle provoque l’élimination des plasmocytes qui produisent des chaînes d’Ig tronquées. Nous avons également étudié l’épissage alternatif des transcrits d’Ig non-productifs en l’absence de TIE-checkpoint (Article 2). Cette étude a révélé que l’hypertranscription des gènes d’Ig dans les plasmocytes favorise l’épissage alternatif des transcrits d’Ig non-productifs. En utilisant un modèle d’expression forcée d’Ig tronquées, nous avons mis en évidence une coopération entre les mécanismes assurant la surveillance des ARNm (NMD) et la surveillance au niveau protéique (UPR : « Unfolded Protein Response », autophagie) (Article 3). Sur la base de ces résultats, nous avons mis au point une nouvelle approche thérapeutique qui consiste à forcer la production d’Ig tronquées en utilisant des oligonucléotides anti-sens (AON) capables de provoquer l’élimination de l’exon variable lors de l’épissage. Cette invention pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques pertinentes dans le traitement du Myélome Multiple et d’autres pathologies touchant les plasmocytes.