Résistances/sensibilisations aux anti-CD20 (rituximab) dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL)

Discipline

Immunologie - Oncologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

DLBCL, Neurotrophines, RTX, Exosomes, Flavaglines, BHBs, EiF4F, Résistance, Sensibilisation

Mots-clés

Neurotrophines,

Exosomes

Les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) sont la forme de lymphomes non–Hodgkiniens agressifs la plus fréquente chez l’adulte, et sont très hétérogènes à la fois sur le plan biologique et clinique. Bien que plus de la moitié des patients peuvent être guéris avec le traitement standard R-CHOP (combinant la polychimiothérapie CHOP aux anti-CD20 comme le rituximab) 30 à 40 % des patients échappent ou sont réfractaires au traitement, déterminant des morbidités et mortalités importantes liées au nombre limité d’alternatives thérapeutiques. L’objectif des travaux de cette thèse était centré sur les mécanismes de résistance thérapeutique dans ces lymphomes, et plus particulièrement les résistances au rituximab. Dans une première partie de la thèse, nous avons étudié le rôle de facteurs endogènes neuropeptidiques, les neurotrophines (NTs), et l’implication de leur signalisation dans la survie des cellules tumorales et leur sensibilité à l’apoptose induite par le rituximab. Nous avons montré dans un premier temps que les cellules B tumorales des patients présentaient des taux parfois élevés de neurotrophines (NGF, BDNF) et de leurs récepteurs de haute (Trk) et de basse affinité p75NTR. Puis les résultats obtenus in vitro sur des lignées cellulaires humaines de DLBCL et in vivo (xénogreffes tumorales) ont mis en évidence l’existence d’un axe de survie BDNF/TrkB/p75NTR pouvant interférer avec l’efficacité de l’immunothérapie. Cet axe contribue à la survie des cellules tumorales et pourrait aussi participer à la résistance thérapeutique aux anti-CD20 en modulant l’expression du CD20 à la surface des exosomes. En effet ces microvésicules, sécrétées en grande quantité par les cellules B tumorales, expriment le CD20 à leur surface et seraient à ce titre impliquées dans l’échappement thérapeutique en réalisant des « récepteurs –leurres » vis-à-vis des anticorps thérapeutiques. Dans une 2e partie de cette thèse, nous avons évalué dans les DLBCL le rôle potentiel de nouvelles cibles émergentes en oncologie, les prohibitines (PHBs) et le facteur d’initiation de la traduction eIF4A. Pour cela, nous avons utilisé un ligand de ces acteurs cellulaires de la famille des flavaglines, le FL3. Nous avons montré que le FL3 présente un effet apoptotique très important in vitro sur les lignées cellulaires de DLBCL et in vivo sur les tumeurs induites chez la souris. Nos travaux ont permis d’en préciser les mécanismes moléculaires, mettant en évidence le rôle des PHBs en lien notamment avec l’activation d’Erk1/2, et la formation et l’activité du complexe eIF4F dans la survie des cellules de DLBCL. Les données préliminaires obtenues à partir des biopsies de patients montrent, de plus, que la forte expression de PHB1 pourrait avoir une valeur pronostique dans ces lymphomes. L’ensemble de nos travaux ont permis de mettre en évidence de nouvelles voies de survie et d’échappement thérapeutique dans les DLBCL, qui pourraient permettre d’identifier aussi de nouveaux marqueurs biologiques à valeur diagnostique et/ou pronostique pour le choix de thérapies ciblées.