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Compréhension physico-chimique de la partition et de la perméation membranaire à l'échelle atomique : vers la pharmacologie in silico

(Document en Anglais)

Accès au(x) document(s)

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse consultable sur internet, en texte intégral.
  • Accéder au(x) document(s) :
    • https://www.theses.fr/2016LIMO0089/abes
    • https://theses.hal.science/tel-03464119
    Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Informations sur les contributeurs

Auteur
Ossman Tahani
Date de soutenance
02-12-2016

Directeur(s) de thèse
Trouillas Patrick - Picard Nicolas
Rapporteurs
Otyepka Michal - Rossi Claire - Monticelli Luca
Membres du jury
Di Meo Florent

Laboratoire
PIST - Pharmacologie des Immunosuppresseurs et de la Transplantation - UMR INSERM 850
Ecole doctorale
École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
Etablissement de soutenance
Limoges

Informations générales

Discipline
Chimie théorique
Classification
Sciences de la vie, biologie, biochimie,
Médecine et santé

Mots-clés libres
Dynamiques moléculaires non biaisées et biaisées, Bicouche lipidique, Partition, Perméation passive, Antiviraux, Immunosuppresseurs, Antioxydants
Mots-clés
Antiviraux,
Immunosuppresseurs,
Antioxydants
Résumé :

Le mécanisme d‘interaction d‘un composé xénobiotique avec la membrane est un des facteurs clés qui influence son mécanisme d‘action biologique et donc son action thérapeutique pour un principe actif. Une analyse précise des interactions intermoléculaires à l‘échelle atomique peut être obtenue par dynamique moléculaire, une méthode qui apparait plus que jamais comme une alternative élégante aux techniques expérimentales. Les simulations de dynamique moléculaire permettent d‘évaluer ces interactions avec une résolution temporelle et spatiale difficiles à atteindre avec les méthodes expérimentales. Ces informations constituent une pierre angulaire de la compréhension des mécanismes d‘action des xénobiotiques . Les résultats obtenus corrèlent généralement bien avec les données expérimentales. Dans ce travail théorique, nous avons utilisé des dynamiques moléculaires non -biaisées et biaisées (z-Contraint). Nous avons étudié les modes d‘insertion (positionnement et orientation), les coefficients de partition, et la capacité de différents xénobiotiques à traverser la bicouche lipidique (perméation passive). Plusieurs composés de différentes familles thérapeutiques ont été étudiés (antiviraux, immunosuppresseurs et antioxydants), tous étant utilisés en transplantation d‘organes ; les antioxydants sont étudiés en tant que protecteurs d‘organe contre les phénomènes d‘ischémie -reperfusion. Pour la perméation passive, les profils d‘ énergies, les coefficients de diffusion locaux et la résistance à la traversée ont été calculés pour finalement obtenir des coefficients globaux de perméabilité. Nous avons montré que ces techniques de calcul donnent une description qualitative du processus d‘insertion/perméation, montrant notamment le rôle de différentes propriétés physiques (ex., polarité, charge). Des résultats remarquables ont été obtenus pour les larges molécules. Malgré la taille, ces mol cules peuvent s‘ insérer dans la bicouche lipidique relativement facilement (faibles barrières énergétiques). Par contre, leur diffusion dans les différentes régions de la membrane peut augmenter d‘une manière signifiante. Ce travail donne une confiance accrue dans les méthodes de dynamique moléculaire pour devenir prédictive dans les années avenirs, et aide de façon concrète les pharmacologues dans la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Informations techniques

Type de contenu
Text
Format
PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine
STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant
2016LIMO0089
Numéro national
2016LIMO0089

Pour citer cette thèse

Ossman Tahani, Compréhension physico-chimique de la partition et de la perméation membranaire à l'échelle atomique : vers la pharmacologie in silico, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2016. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2016LIMO0089