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Rôles du couple TrkB/BDNF et de l’autophagie dans la survie de cellules de cancer colorectal

(Document en Français)

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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse consultable sur internet, en texte intégral.
  • Accéder au(x) document(s) :
    • https://www.theses.fr/2016LIMO0091/abes
    • https://theses.hal.science/tel-01501403
    Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Informations sur les contributeurs

Auteur
Mazouffre Clément
Date de soutenance
12-12-2016

Directeur(s) de thèse
Mathonnet Muriel - Verdier Mireille
Président du jury
Robert Jacques
Rapporteurs
Couty Jean-Pierre - Morel Alain
Membres du jury
Perraud Aurélie

Laboratoire
CAPTuR - Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique - UMR Inserm 1308
Ecole doctorale
École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
Etablissement de soutenance
Limoges

Informations générales

Discipline
Cancérologie
Classification
Sciences de la vie, biologie, biochimie,
Médecine et santé

Mots-clés libres
Autophagie, Neurotrophines, Cancer colorectal, Survie
Mots-clés
Cancer colorectal,
Neurotrophines,
Autophagie
Résumé :

Le cancer colorectal (CCR) est le premier cancer digestif dans les pays occidentaux. Malgré les progrès thérapeutiques réalisés au cours des deux dernières décennies, la survie relative à 5 ans ne dépasse pas 56%, et s’abaisse à 11,3% pour les patients métastatiques. Le pronostic est lié au stade de développement de la maladie au moment du diagnostic. Les décès sont en rapport avec une résistance primaire de la masse tumorale aux thérapies, ou la survenue de récidive, en rapport avec une maladie microscopique résiduelle, non contrôlée par les thérapies systémiques adjuvantes. Le travail réalisé au sein de notre laboratoire portant sur deux voies de signalisation met en leurs rôles dans le CCR : les neurotrophines (NTs, facteurs de croissance impliqués dans la survie des cellules cancéreuses) et l’autophagie (processus de recyclage cellulaire impliqué dans la résistance au stress). Le but de cette étude a été d’analyser la part de ces deux voies dans la survie des cellules du cancer colo-rectal et l’impact de leur inhibition sur le devenir cellulaire et l’évolution tumorale. L’étude a été menée sur deux lignées cellulaires provenant du même patient : SW480 (tumeur primaire) et SW620 (invasion ganglionnaire), aussi utilisées pour la réalisation de greffes sous cutanées sur le modèle murin Nude. De plus, la présence de principales protéines des NTs (TrkB) et de l’autophagie (LC3) a été analysée dans les tissus de patients. Des travaux précédents menés sur des cultures de CCR ont montré que la surexpression de TrkB était associée à la survie cellulaire. Nous avons donc choisi d’inhiber la voie des NTs avec le K252a (100nM). Sur culture cellulaire de CCR, in vitro, l’inactivation de la voie PI3K / AKT, induit une activation de l’autophagie. A l’opposé, le blocage du flux autophagique par une approche pharmacologique (avec la chloroquine, CQ ; 25µM) ou par une approche transcriptomique (siRNA anti-ATG5) induit une suractivation de la signalisation des NTs, via le couple TrkB/BDNF. Ainsi, les deux voies de survie se compensent mutuellement et la double inhibition permet l’amélioration de l’effet des simples traitements. L’utilisation des deux inhibiteurs in vivo induit une réduction spectaculaire du volume tumoral (voire même la disparition dans certains cas). Finalement, la présence de la forme active du TrkB (phospho TrkB) et de la forme active de la LC3 (LC3II), démontrant l’activation de ces deux voies dans les tissus de patients, a été observée. L’ensemble de ces résultats montre que l’activation des voies des NTs et de l’autophagie contribue à la survie des cellules de CCR. L’approche qui consiste à la double inhibition des NTs et de l’autophagie pourrait être un point majeur pour le développement de nouvelles thérapies dans le CCR.

Informations techniques

Type de contenu
Text
Format
PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine
STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant
2016LIMO0091
Numéro national
2016LIMO0091

Pour citer cette thèse

Mazouffre Clément, Rôles du couple TrkB/BDNF et de l’autophagie dans la survie de cellules de cancer colorectal, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2016. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2016LIMO0091