Neuropathies Périphériques Génétiques et Surdité : Etude des Relations Génétiques et Mécanistiques
(Document en Français)
- Thèse consultable sur internet, en texte intégral. Accéder au(x) document(s) :
- https://www.theses.fr/2018LIMO0055/abes
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- Auteur
- Lerat Justine
- Date de soutenance
- 13-12-2018
- Directeur(s) de thèse
- Lia Baldini Anne-Sophie - Sturtz Franck
- Président du jury
- Aubry Karine
- Rapporteurs
- Goizet Cyril - Denoyelle Françoise
- Membres du jury
- Marlin Sandrine
- Laboratoire
- NEURIT - NEURopathies et Innovations Thérapeutiques - UR 20218
- Ecole doctorale
- École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
- Etablissement de soutenance
- Limoges
- Discipline
- Neurosciences
- Classification
- Sciences de la vie, biologie, biochimie,
- Médecine et santé
- Mots-clés libres
- Neuropathie périphérique héréditaire, Charcot-Marie-Tooth, Surdité, NGS, Immunohistochimie, Réseau Protéique
- Mots-clés
- Maladie de Charcot-Marie-Tooth,
- Surdité,
- Séquençage à haut débit,
- Immunocytochimie
Les neuropathies périphériques héréditaires (NP) sont caractérisées par des phénotypes très divers et une hétérogénéité génétique importante. La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représente la majeure partie des neuropathies périphériques sensitivo-motrices. D’autres symptômes peuvent être associés, telle que la surdité. A l’heure actuelle, aucune estimation précise de la surdité n’existe dans cette population et la pathogénicité est incertaine. L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre la physiopathologie de la surdité chez les patients atteints de neuropathies périphériques. Pour cela plusieurs approches complémentaires ont été mises en œuvre : 1) Approche clinique sur une cohorte française de patients atteints à la fois de neuropathie périphérique et de surdité et tests de génétique moléculaire avec séquençage NGS (Panels NP, surdités et/ou exomes) ; 2) Approche biochimique sur des prélèvements de nerfs cochléaires murins et humains ; 3) Approche bioinformatique afin d’identifier des réseaux de protéines impliquées dans l’apparition de surdité liée à une neuropathie périphérique. Grâce à ce travail, nous avons pu caractériser les phénotypes variés des patients atteints de NP génétique et surdité, et ainsi constater que la surdité peut être endo, rétro ou endo et rétrocochléaire. Trente-six gènes ont été rapportés comme associées à NP et surdité. Le génotype de nos patients NP+Surdité a pu être établi dans 60% des cas, avec la découverte de sept nouveaux variants pathogènes dans cinq gènes différents. Nos travaux suggèrent également que PMP22, le gène le plus retrouvé dans les CMT, n’est probablement pas ou peu impliqué dans l’apparition de la surdité des patients NP. Chez deux de nos patients présentant un variant pathogène de PMP22, un deuxième gène impliqué a été trouvé avec respectivement COCH et MYH14. Des corrélations génotypes-phénotypes ont pu être mises en évidence avec les gènes ABHD12, SH3TC2, NEFL et PRPS1. Deuxièmement, l’étude préliminaire immunohistochimique sur des nerfs auditifs de rats sauvages a permis de mettre en évidence l’expression de pmp22, mpz, nefl et trpv4 au niveau du nerf cochléaire et de pister une différence d’expression chez les rats CMTpmp22/+. L’étude chez l’humain n’a pas été concluante. Dernièrement, la recherche in silico de voies communes aux différents gènes décrits comme impliqués dans NP+surdité a permis de confirmer le lien direct entre PMP22 et MPZ. Des liens indirects entre plusieurs autres protéines ont été pistés. Cette thèse montre également que la surdité est très certainement sous-diagnostiquée dans cette population de NP génétique. Nous proposons donc un suivi audiométrique systématique des patients atteints de NP héréditaire, et une évaluation neurologique pour les enfants diagnostiqués pour surdité.
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Pour citer cette thèse
Lerat Justine, Neuropathies Périphériques Génétiques et Surdité : Etude des Relations Génétiques et Mécanistiques, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2018. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2018LIMO0055