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Impact sur la tumorigenicité d'un peptide issu de la sortiline : application à la stratégie anti-EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires

(Document en Français)

Accès au(x) document(s)

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Le texte intégral de cette thèse sera accessible aux membres de l'enseignement supérieur français à partir du30/03/2033

Informations sur les contributeurs

Auteur
Granet Camille
Date de soutenance
30-03-2021

Directeur(s) de thèse
Jauberteau-Marchan Marie-Odile - Gallet Paul-François
Président du jury
Lalloué Fabrice
Rapporteurs
Mazella Jean - Cabantous Stéphanie
Membres du jury
Jauberteau-Marchan Marie-Odile - Gallet Paul-François - Girard Nicolas - Gazzeri Sylvie - Naves Thomas

Laboratoire
CAPTuR - Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique - UMR Inserm 1308
Ecole doctorale
École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
Etablissement de soutenance
Limoges

Informations générales

Discipline
Biologie santé : Oncologie
Classification
Médecine et santé

Mots-clés libres
Sortiline, Clivage, EGFR, Adénocarcinome, Stratégie thérapeutique
Mots-clés
Poumon -- Cancer
Résumé :

Les cancers bronchiques représentent la principale cause de décès par cancer dans le monde. Privés de prise en charge thérapeutique à des stades précoces, ces types de cancer possèdent un pronostic sombre avec une survie sans progression limitée à 5%. Face à ce constat, des efforts intenses ont été déployés afin de mettre en place de nouvelles stratégies cliniques, comme celles orientées vers le développement d’inhibiteurs d’activité tyrosine kinase (ITK). Ces derniers diminuent l'agressivité des tumeurs et la progression de la maladie chez les patients, en limitant notamment l'intensité et la durée des signalisations prolifératives de récepteurs à activité tyrosine kinase, dont l’archétype est le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR). Cependant, bien que les ITKs améliorent significativement la survie des patients, leurs bénéfices cliniques chutent inévitablement ; il semble alors primordial de trouver d’autres leviers thérapeutiques. Lors de nos précédents travaux, nous avons pu mettre en évidence un rôle inédit de la sortiline, protéine appartenant à la famille VPS10 (Vacuolar Protein Sorting 10), sur la régulation et la stabilité de l’EGFR. De manière intéressante, nous avons démontré que la sortiline intervient activement dans l’internalisation et la dégradation de ce récepteur, et que son expression est intimement liée à une meilleure survie des patients, révélant alors son potentiel thérapeutique. Dans ce contexte, nous avons isolé et caractérisé, à partir de la sortiline, un fragment peptidique qui a été nommé SICD (Sortilin IntraCellular Domain) et qui possède une activité biologique intracellulaire. Des analyses réalisées directement sur des fragments tumoraux de patients révèlent que l'expression de l’EGFR est inversement corrélée à celle du SICD, suggérant fortement un rôle de ce peptide sur la dégradation et/ou l’expression de l’EGFR. Nous avons alors développé un peptide SICD synthétique qui possède des propriétés anti-tumorales en limitant à la fois la signalisation proliférative de l’EGFR, mais également son programme transcriptionnel, indépendamment de son statut mutationnel. Les résultats que nous avons obtenus permettent de mieux définir la relation étroite entre la sortiline et l’oncogenèse, tout en encourageant l’élaboration d’une approche théorique innovante dans le traitement des adénocarcinomes pulmonaires.

Informations techniques

Type de contenu
Text
Format
PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine
STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant
2021LIMO0008
Numéro national
2021LIMO0008

Pour citer cette thèse

Granet Camille, Impact sur la tumorigenicité d'un peptide issu de la sortiline : application à la stratégie anti-EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2021. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2021LIMO0008