Implication de la sortiline dans la sensibilité aux thérapies ciblées dans le cancer bronchique

Discipline

Oncologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Cancer bronchique, EGFR, Sortiline, MYC, ITK, Nucléaire

Mots-clés

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Le cancer bronchique reste la principale cause de décès par cancer dans le monde en raison de l’absence de diagnostic précoce et de sa difficulté de prise en charge. Cet échec des stratégies thérapeutiques est principalement dû à la présence de mutations et d’activations aberrantes de l’EGFR conduisant à une croissance tumorale exacerbée. Malgré une évolution et une diversification des thérapies ciblées visant à inactiver ces récepteurs, l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'EGFR montre toujours une efficacité initiale dont les bénéfices diminuent avec le temps. L’un des mécanismes de résistance permettant d’expliquer ce phénomène pourrait dépendre du switch entre la signalisation membranaire de l’EGFR et sa signalisation nucléaire. En effet, la relocalisation nucléaire de l’EGFR favoriserait l'expression de cibles génomiques responsable de l’échappement thérapeutique et de la récidive. Nos travaux antérieurs ont déjà permis d’identifier la fonction originale d’une protéine de transport, la sortiline dans l’inhibition de la signalisation membranaire de l’EGFR. Néanmoins, la découverte de la sortiline au niveau nucléaire met en évidence un nouveau rôle de la sortiline en tant que régulateur crucial des oncogènes contrôlés habituellement par l'EGFR nucléaire. Un large panel de gènes cibles de l’EGFR contrôlés par la sortiline a pu être caractérisé. Nos travaux nous ont conduit à analyser plus spécifiquement l’action de la sortiline sur l’expression de cMYC et CCND1. Cette dernière induirait en effet une diminution du recrutement de l’ARN pol II qui est cruciale pour leur transcription. Lors du traitement à l’osimertinib, la fixation de la sortiline sur la chromatine est augmentée ce qui conduit à une répression des gènes cibles tels que cMYC. Ceci suggère que la sortiline puisse être susceptible de réprimer l’expression de gènes cibles comme cMYC. Nos analyses transcriptomiques menées sur une cohorte de patients ont confirmé l’effet répresseur de la sortiline sur le gène cMYC. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes quant au diagnostic du CBNPC, à la prédiction de récidive. A l’avenir la sortiline pourrait constituer un agent thérapeutique permettant la resensibilisation des tumeurs aux traitements.