Etude des recombinaisons du locus Igh chez l'homme en situation normale et pathologique, la Leucémie Lymphoïde Chronique

Discipline

Biologie, médecine et santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

LSR augmentée, LSR diminuée, CSR, MYC, LLC, Pronostic, Cellule d’origine

Mots-clés

Gènes myc

Dans les lymphocytes B (LB) normaux, l’Activation Induced-cytidine Deaminase (AID) est l’enzyme clé des mécanismes de commutation de classe (CSR) et l’hyper-mutation somatique (SHM) des chaînes lourde (H) et légère (L) d’immunoglobuline (Ig). AID est impliquée dans un autre mécanisme de réarrangement du locus IgH, la recombinaison suicide du locus IgH (LSR). La LSR se produit dans les cellules B activées et recombine le locus IgH entre la région de commutation µ (Sµ pour switch µ) et la région régulatrice (3'RR) en 3’ du locus IgH. La LSR entraîne la suppression des gènes constants du locus IgH. Quand la LSR touche le locus IgH sur l’allèle productif, elle induit la perte d'expression du BCR et la mort des LB concernés. Les mécanismes de CSR et LSR nécessitent des cassures doubles brin (CDB) de l’ADN qui vont être réparées et générer la production de jonctions de recombinaison. La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un lymphome indolent non hodgkinien affectant les cellules B. la LLC est caractérisée par une prolifération clonale de cellules tumorales (CD5+, CD23+, CD19+). Les cellules tumorales expriment faiblement le BCR et l’Ig est majoritairement une IgM coexprimée avec l’IgD. Les cellules tumorales expriment rarement une Ig de classe commutée, ce qui pose la question sur une altération du processus permettant le réarrangement du locus IgH dans ces cellules cancéreuses. En utilisant le nombre de jonctions LSR détectées dans des prélèvements sanguins de patients atteints de LLC, nous avons identifié deux groupes distincts. Le premier groupe se présente avec un nombre augmenté de jonctions de LSR (LSRaugmentée), le second groupe, avec un nombre diminué de jonctions LSR, (LSRdiminuée) par rapport à la moyenne du compte de jonctions LSR d’échantillons de cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de volontaires sains. L’analyse en détails de ces deux groupes a permis de montrer que dans les cellules du groupe LSRaugmentée l’accessibilité du locus IgH est augmentée, une prolifération accrue, la surexpression de MYC et des indicateurs de mauvais pronostic. Ces cellules apparaissent subies un mécanisme de recombinaison du locus IgH aboutissant à la LSR indépendant de l'AID mais dépendant de MYC. Par ailleurs, nos résultats montrent que les LLC LSRaugmentée et LSRdiminuée présentent des caractéristiques différentes et suggèrent des mécanismes de transformation tumorale distincts. Nous avons également montré la similitude des jonctions LSR des cellules de LLC LSRdiminuée et de cellules issues des amygdales de volontaires sains. Nous proposons que les cellules tumorales, dans la LLC LSRdiminuée, émergent de la population de cellules B qui est normalement limitée aux compartiments impliqués dans l'activation des cellules B.