Autophagie, vésicules extracellulaires, cellules souches cancéreuses : triptyque de l'agressivité des tumeurs cérébrales

Discipline

Immunologie, oncologie, inflammation et infectiologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Glioblastome, Autophagie, VEs, CSCs, Autophagie sécrétoire

Mots-clés

Autophagie,

Glioblastome,

Tumeurs cérébrales,

Vésicules extracellulaires

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale la plus agressive, la plus mortelle et la plus répandue chez l’Homme adulte. Malgré de nombreux efforts pour trouver des nouvelles thérapies, le traitement de référence reste le protocole de Stupp de 2005, qui ne permet pas aux patients d’échapper aux récurrences quasi systématiques de ces tumeurs. C’est la sous-population cellulaire des cellules souches cancéreuses (CSCs) qui est, en grande partie, responsable des rechutes, ce qui en fait un pilier de l’agressivité tumorale. En effet, les CSCs sont capables de résister à de nombreux stress à travers plusieurs mécanismes dont l’autophagie et la sécrétion de vésicules extracellulaires (VEs), ceux-ci étant fortement interconnectés, notamment via le trafic vésiculaire des Rab GTPases. Dans l’objectif de réduire l’agressivité du GB, nous avons cherché à inhiber l’un ou l’autre de ces processus. En inhibant l’autophagie, nous avons mis en évidence des populations de CSCs capables de s’adapter et de passer d’un état dormant à un état actif et proliférant, en accord avec le concept de CSCs comme étant un continuum dans lequel règne une certaine dynamique. Ces résultats confirment ce qui commence à être bien décrit concernant la plasticité et la polydispersité des CSCs. Ensuite, nous avons pu mettre en lumière de nouveaux liens qui unissent autophagie et sécrétion de VEs, en inhibant l’expression de la protéine Rab27a. L’analyse spectrale par NTA des VEs dans ces modèles d’inhibition nous a conduits à formuler diverses hypothèses. Nous avons notamment montré qu’il y aurait un manque de sensibilité de l’appareil de NTA quant à la détection des diminutions de concentrations en VEs, et que l’une des lignées shRab27a présentait une sur-expression de son isoforme Rab27b, pouvant être à l’origine d’un mécanisme de compensation. Enfin, ces résultats nous ont permis de nous intéresser à la nature des VEs sécrétées par les shRab27a et de confirmer le lien avec l’autophagie en observant ce qui semble être une augmentation du processus d’autophagie sécrétoire. L’originalité de ce mécanisme dans le GB suggère une piste thérapeutique innovante qui pourrait consister en un ciblage de cette autophagie particulière en complément d’autres traitements.