Les variants du nombre de copies dans les neuropathies périphériques héréditaires : identification et développement d’un modèle cellulaire.

Discipline

Biologie Chimie Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres

Variants du nombre de copies, Neuropathies périphériques héréditaires, Ngs, HiPSCs, Cellules de Schwann

Mots-clés

Nerfs périphériques -- Maladies,

Cellules de Schwann

Les neuropathies périphériques héréditaires (NPH) sont causées par des altérations génétiques entraînant des lésions des nerfs moteurs et/ou sensitifs. En 1991, la duplication de PMP22 a été décrite comme la première variation pathogène associée aux NPH. Aujourd'hui, grâce aux avancées des technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS), plus de 100 gènes ont été identifiés chez les patients présentant des NPH. Cependant, la majorité des variants détectés dans ces gènes sont des mutations ponctuelles ou de petites insertions ou délétions, tandis que les variants du nombre de copies (CNVs) sont rarement décrits. Dans cette étude, nous avons d'abord réalisé une analyse bioinformatique en utilisant le logiciel CovCopCan, permettant de détecter des CNVs sur des données de NGS. 62 CNVs ont été détectés chez 12% de notre cohorte de 765 patients présentant de symptômes de NPH. Ces CNVs ont été repartis au sein de 32 gènes associés aux NPH et nous avons caractérisé certains de ces CNVs au sein des gènes KIF5A, ATL3, SACS et SH3TC2. En outre, nous nous sommes concentrés sur un CNV de type délétion détecté dans SH3TC2, et nous avons développé un modèle cellulaire pour caractériser cette variation. À partir d'une biopsie cutanée d'un patient hétérozygote composite atteint de CMT4C, portant à la fois un CNV et une altération non-sens, des cellules souches humaines pluripotentes induites (hiPSCs) ont été créées. Ces hiPSCs ont été ensuite différenciées en cellules de Schwann afin d’explorer les mécanismes pathologiques conduisant au phénotype du patient. Dans l'ensemble, notre étude souligne l'importance d'étudier les CNVs pour améliorer le diagnostic des NPH et a permis de développer pour la première fois un modèle cellulaire adapté à l’étude d'un CNV de type délétion dans un gène impliqué dans les NPH de transmission autosomique récessive.