Leucémie Lymphoïde Chronique : du microenvironnement au ciblage thérapeutique d’une interaction oncogénique

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Leucémie Lymphoïde Chronique, Peptide thérapeutique, Nurse-Like cells, Vésicules extracellulaires, Prohibitines

Mots-clés

Leucémie lymphoïde chronique,

Peptides - Emploi en thérapeutique,

Vésicules extracellulaires

L’identification précise des mécanismes impliqués dans la survie et la prolifération des cellules leucémiques ainsi que la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques restent actuellement des enjeux majeurs afin d’améliorer la prise en charge des patients. Dans le cadre de cette thèse nous avons étudié différents acteurs impliqués dans la pathologie de la Leucémie Lymphoïde Chronique.La résistance des cellules B à la mort cellulaire est principalement associée aux interactions au sein du microenvironnement cellulaire, où les cellules B de la LLC interagissent physiquement avec différents types de cellules. Nous nous sommes donc tout d’abord intéressés à l’un de ces types cellulaires en particulier, les nurse-like cells (NLCs), et plus précisément l’impact de leurs vésicules extracellulaires (EVs) sur les celllules B leucémiques. Dans le cadre de notre étude de ce mode de communication, nous avons mis en évidence l’implication des EVs issues de NLCs dans la prolifération, la survie et la résistance thérapeutique des cellules leucémiques. Les résultats obtenus soulignent le rôle essentiel de ses vésicules dans la communication des cellules du microenvironnement tumoral avec les cellules malignes. Elles soulignent également le potentiel des NLCs en tant que cible thérapeutique et la pertinence des EVs comme biomarqueurs dans cette pathologie.Nous nous sommes également intéressés à deux acteurs moléculaires qui via leur interaction activent des voies de survie pathologiques : les récepteurs membranaires NTSR2 et TrkB. Nous avons étudié le potentiel de ce complexe protéique en tant que nouvelle cible thérapeutique. Le domaine de liaison entre NTSR2 et TRKB a été identifié et un peptide ciblant ce dernier a été conçu. Il a efficacement diminué l’interaction entre les deux récepteurs ainsi que leur signalisation en aval et a démontré un effet cytotoxique à la fois in vitro et ex vivo sur une cohorte de 10 patients atteints de LLC.Dans l'ensemble, ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique du complexe protéique NTSR2 – TrkB en tant que cible dans la LLC et ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies ciblées.Lors de nos travaux de recherche sur le complexe NTSR2 – TrkB, nous avons identifié deux autres acteurs moléculaire impliqués dans ce complexe : les prohibitines 1 et 2 (PHB1 et PHB2).Nous avons mis en évidence la surexpression des prohibitines dans les cellules B de patients atteints de LLC et avons démontré l'interaction de PHB1 et PHB2 avec le complexe NTSR2 – TrkB. Nous avons également montré que les prohibitines régulent l'expression du gène NTSR2, potentiellement via leur interaction avec des facteurs de transcription, et que l'inhibition sélective des prohibitines affecte la signalisation NTSR2/TrkB en aval.Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent un rôle des prohibitines dans la pathogenèse de la LLC et soulignent leur potentiel en tant que biomarqueurs de la maladie ou encore en tant que cibles thérapeutiques.Dans leur globalité, l’ensemble des résultats obtenus dans le cadre de cette thèse nous éclairent sur les mécanismes sous-jacents impliqués dans la pathologie et participent aux efforts de recherche visant à mieux comprendre la Leucémie Lymphoïde Chronique, dans l’objectif de mieux traiter les patients qui en souffrent.