Application des approches de modelisation et de machine learning a l'individualisation des doses d’anti-infectieux en pediatrie

Discipline

Biologie Chimie Santé mention Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Pharmacocinétique, Machine Learning, Pédiatrie

Mots-clés

Apprentissage automatique,

Pharmacocinétique,

Agents anti-infectieux - Chez l'enfant

Dans un premier temps, nous avons développé un algorithme de Machine Learning (ML), capable d'estimer la meilleure dose initiale de vancomycine chez les nouveau-nés à terme ou prématurés. Nous avons pour cela simulé des profils pharmacocinétiques à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population publié pour développer cet algorithme et nous avons ensuite comparé les performances de l’algorithme de ML sur des profils pharmacocinétiques simulés à ceux d’une deuxième équation déjà publiée et validée dérivée d'un modèle pharmacocinétique de population. L’algorithme Xgboost obtenait les meilleures performances. Le taux d’atteinte de cible de l’algorithme était de 46.9% dans la base de simulation et de 35.3% dans la base externe. Par ailleurs, le modèle Xgboost a entraîné moins d'AUC/CMI>600, ce qui réduit le risque de néphrotoxicité.Dans un deuxième temps, Nous avons utilisé au cours de cette étude des algorithmes de ML pour estimer la meilleure dose de départ de Ganciclovir (GCV) ou Valganciclovir (VGCV) chez les enfants, entrainés à partir de profils PK simulés obtenus par des simulations de Monte Carlo basées sur 4 modèles POPPK issus de la littérature ; puis nous avons comparé les performances de l’algorithme développé avec des modèles de pharmacocinétiques précédemment publiés sur une base de patient externe. Une combinaison linaire des algorithmes Xgboost, random forrest et Neural network a donné les meilleures performances (taux d’atteinte de cible : 47,3 % pour le ganciclovir et 50,5 % pour le valganciclovir pour la base de simulation). Chez les patients réels, l’algorithme était le meilleur pour le valganciclovir et le second pour le ganciclovir.Cependant, malgré de bonnes performances pour ces 2 algorithmes, le taux d'atteinte de la cible thérapeutique est resté faible dans une base de patients externes, ce qui justifie le suivi thérapeutique chez les enfants et les nouveau-nés. Dans un troisième temps, nous avons développé et validé une approche de stratégie limitée de prélèvements basée sur le Machine Learning pour prédire l'AUC0-24 du GCV et du VGCV chez les enfants. Les meilleures performances ont été obtenues avec l'algorithme Xgboost avec les concentrations 2 et 6 heures après la dose pour le VGCV et les concentrations 1 et 6 heures après la dose pour le GCV. L’ensemble de cette thèse a permis de préciser les avantages et inconvénients des algorithmes de ML pour prédire les premières doses d’anti-infectieux chez l’enfant et pour estimer l’AUC de GCV ou VGCV.