L'angiotensine-IV et cérébroprotection

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

modèles animaux, maladies cérébrovasculaires, angiotensine, thérapeutique, accident vasculaire cérébral (AVC)

Mots-clés

Angiotensine - Thèses et écrits académiques,

Système rénine-angiotensine - Thèses et écrits académiques,

Angiotensine - Récepteurs - Thèses et écrits académiques,

Maladies cérébrovasculaires - Prévention - Thèses et écrits académiques

Effets protecteurs de l'angiotensine-(3-8) (angiotensine IV) au cours de l'ischémie cérébrale aiguë. Etude des mécanismes et des implications thérapeutiques dans l'utilisation des sartans. Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la troisième cause de mortalité et la première cause de dépendance. Les effets délétères de la stimulation chronique des récepteurs AT1 par l'angiotensine II (hypertension artérielle, remodelage et inflammation vasculaire) contribuent à sa physiopathologie. Cependant, un nombre croissant d'arguments expérimentaux et cliniques suggère que l'angiotensine contribue paradoxalement au cours de l'ischémie cérébrale aiguë à des mécanismes protecteurs, médiés par ses récepteurs non-AT1. Les antagonistes du récepteur AT1 (sartans) sont des médicaments antihypertenseurs sûrs et efficaces chez l'Homme. Ils entraînent une stimulation de la production endogène d'angiotensine, et offrent ainsi l'avantage théorique de permettre à la fois de bloquer les effets néfastes de la stimulation des récepteurs AT1 et de recruter les effets protecteurs des récepteurs non-AT1. L'hypothèse centrale de nos travaux était que l'angiotensine IV (Ang-IV), métabolite de l'angiotensine II, qui se fixe sélectivement sur une aminopeptidase membranaire, IRAP, et inhibe son activité catalytique, joue un rôle dans ces mécanismes protecteurs de l'angiotensine. Les buts de ce travail étaient donc d'évaluer le potentiel protecteur de l'angiotensine IVau cours de l'ischémie cérébrale aiguë, d'en étudier les mécanismes, et d'évaluer les implications thérapeutiques potentielles de l'utilisation des sartans. Ces questions ont été abordées dans des modèles expérimentaux d'ischémie cérébrale in vivo chez le rat et la gerbille, et in vitro sur le modèle de l'artère basilaire de rat isolée microperfusée et des cultures primaires de cellules musculaires lisses d'aorte de rat. L'administration de doses pharmacologiques d'Ang-IV montrait un effet protecteur sur la mortalité, les déficits neurologiques et les volumes d'ischémie dans un modèle d'AVC embolique chez le rat. Cet effet protecteur était secondaire à l'induction par l'Ang-IV d'une vasodilatation cérébrale dépendante du NO entraînant la reperfusion des zones ischémiées, et était inhibé par un antagoniste spécifique de l'Ang-IV, le divalinal. La modulation des taux physiologiques d'angiotensines circulantes par un pré-traitement par le candesartan avait un effet protecteur, tandis que le pré-traitement par le lisinopril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), qui inhibe la production d'angiotensines, avait un effet délétère. L'effet protecteur du sartan était partiellement inhibé par un antagoniste des récepteurs AT2 ou par le divalinal, et leur association avait le même effet délétère que le lisinopril. L'érythropoïétine (EPO) offre des perspectives très encourageantes dans le traitement de l'AVC chez l'Homme. Nous avons évalué dans un modèle d'AVC chez la gerbille si l'association à un traitement par l'olmesartan, administré avec un délai post-AVC compatible avec une utilisation clinique, pouvait amplifier l'effet protecteur de l'EPO. Alors que le ramipril annulait partiellement le bénéfice du traitement par l'EPO, pour une baisse tensionnelle identique, l'olmesartan et l'EPO avaient un effet additif sur la diminution de la mortalité. De plus, l'altération marquée des performances dans les tests d'évaluation de la mémoire immédiate et de la mémoire spatiale chez les survivants traités par l'EPO seule était complètement abolie par l'association avec l'olmesartan, et aggravée par le ramipril. Sur des artères basilaires de rat isolées pré-contractées par le KC1 ou par l' endotheline-1 (ET-1), l'Ang-IV induit une contraction concentration-dépendante, impliquant IRAP. Nous avons montré que cet effet de l'Ang-IV est indirect et résulte de l'amplification de la réponse constrictrice à l'ET-1. Nous avons accumulé des arguments expérimentaux suggérant que l'ET-1 entraînerait via son récepteur ETA la translocation d'IRAP dans la membrane cellulaire exposant dans l'espace extra-cellulaire son site catalytique, qui dégraderait l'ET-1. L' Ang-IV en inhibant ce mécanisme de rétrocontrôle autocrine négatif de l'ET-1 amplifierait son effet constricteur. Ces travaux dessinent de nouveaux contours à la compréhension de la pharmacologie complexe du système rénine-angiotensine. Ils offrent directement la perspective d'une avancée thérapeutique significative si le bénéfice du traitement combiné EPO/sartan sur la mortalité et sur les séquelles cognitives de l'AVC se révèle transférable en clinique. Ils invitent par ailleurs à évaluer plus avant le potentiel des sartans pour l'optimisation non seulement de la prévention primaire et secondaire des AVC, mais aussi pour celle des démences vasculaires, qui vont poser dans les prochaines décennies un problème de santé publique majeur.