Etudes in vitro et in vivo du métabolisme du mycophénolate et des interactions métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

acide mycophénolique (AMP), pharmacocinétique, pharmacogénétique, immunosuppresseurs, médicaments, spectroscopie

Mots-clés

Immunosuppresseurs - Thèses et écrits académiques,

Interactions médicamenteuses - Thèses et écrits académiques,

Pharmacogénétique - Thèses et écrits académiques,

Spectroscopie de masse - Thèses et écrits académiques

Les médicaments immunosuppresseurs présentent une fenêtre thérapeutique étroite et sont donc soumis au Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP). Le métabolisme, pouvant être responsable de variations d'exposition et d'interactions médicamenteuses, est un facteur à prendre en compte dans le choix des associations thérapeutiques et des doses administrées. Ce travail concerne l'étude du métabolisme de l'acide mycophénolique (MPA, forme active du mycophénolate mofétil, Cellcept®) et des interactions métaboliques entre médicaments immunosuppresseurs. Les voies métaboliques de phase I et de phase II du MPA ont été identifiées in vitro (métabolites, isoformes enzymatiques, localisation tissulaire). Ces études ont mis en évidence le rôle majoritaire des UGT 1A9 et 2B7 dans la formation des deux métabolites principaux du MPA (MPA-phényl-glucuronide, MPAG et MPA-acyl-glucuronide, AcMPAG). Le polymorphisme génétique de l'UGT 1A9 n'a pas pu être associé à des variations des concentrations sanguines du MPAG. En revanche, la mutation G-840A de l'UGT 2B7 semble à l'origine d'une exposition variable à l'AcMPAG, métabolite suspecté d'être à l'origine d'une part de la toxicité du MMF. Nous avons mis en évidence chez des patients transplantés rénaux des différences d'exposition au MPA et à ses métabolites en fonction de l'immunosuppresseur associé (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus). Elles impliquent vraisemblablement deux interactions différentes : un effet de la ciclosporine sur l'excrétion biliaire des métabolites du MPA et un effet du tacrolimus sur la pharmacocinétique du MPA, dont la nature exacte reste à étudier. Enfin, à partir de résultats obtenus in vitro noussuggérons que l'interaction métabolique existant entre la ciclosporine et le sirolimus fait essentiellement intervenir le CYP 3A4. Le CYP 3A5, qui contribue largement à la biodisponibilité de la molécule lorsqu'il est exprimé, n'interviendrait que de façon minoritaire dans cette interaction.