Etude de l'effet de différents effecteurs (diosgénine, léflunomide) sur la synthèse de cytokines et l'expression de COX-2 dans les synoviocytes humains de type B de polyarthrite rhumatoïde. Identification des voies de transduction du signal

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

maladies auto-immunes, apoptose, stéroïdes végétaux, cellules (biologie), thérapeutique

Mots-clés

Polyarthrite rhumatoïde - Thèses et écrits académiques,

Diosgénine - Thèses et écrits académiques,

Cytokines - Thèses et écrits académiques,

Apoptose - Thèses et écrits académiques,

Interleukine 10 - Thèses et écrits académiques,

Interleukine 11 - Thèses et écrits académiques,

Membrane synoviale de la capsule articulaire - Thèses et écrits académiques

Bien que les mécanismes exacts conduisant à l'inflammation et à la destruction ostéo-articulaire dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) ne soient pas connus, cette maladie auto-immune se caractérise par l'activation de multiples cellules immunitaires aboutissant à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires et de différents effecteurs de la destruction ostéo-articulaire comme les métalloprotéases et la prostaglandine E₂ (PGE₂). D'autre part, l'hyperplasie synoviale agressive est probablement liée à un défaut d'apoptose des cellules synoviales. Notre travail a été réalisé dans un modèle de culture de synoviocytes fibroblastiques humains de PR. La première partie du travail est consacrée à l'étude de l'apoptose et de l'expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans les cellules synoviales traitées par la diosgénine, un stéroïde végétal. La deuxième partie concerne les mécanismes d'action du léflunomide, utilisé dans le traitement de la PR et notamment ses effets sur les cytokines pro- et anti-inflammatoires. Nos résultats montrent pour la première fois que la diosgénine entraîne une inhibition de la croissance, une apoptose des cellules synoviales, associées à une induction de l'expression de COX-2. Le processus apoptotique déclenché par la diosgénine entraîne une chute du potentiel membranaire mitochondrial, l'activation de la caspase-3 et une fragmentation de l'ADN. Les effets pro-apoptotiques de la diosgénine sont associés à une surexpression de COX-2 corrélée à une augmentation de la production de PGE2 endogène. L'A77 1726, métabolite actif du léflunomide, est responsable à forte dose (100 µM) d'une augmentation de la sécrétion d'interleukine (IL)-10, d'une diminution de la production d'IL-11 et n'a pas d'effet sur celles du récepteur soluble du tumor necrosis factor-α (sTNFRI) et de l'IL-8. Nos résultats confirment que l'A77 1726 est responsable d'une diminution de la production d'IL-6 et de PGE2 et d'une augmentation de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra). Les effets de l'A77 1726 semblent associés à une activation de la mitogen-activated protein kinase (MAPK) p38. Enfin, l'A77 1726 est un puissant inhibiteur de l'activation du nuclear factor-κB (NF-κB) induite par l'IL-1β.