Résistance du cytomégalovirus aux antiviraux : de la clinique à la structure

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

greffe et transplantation, antiviraux, cytomégalovirus

Mots-clés

Cytomégalovirus - Thèses et écrits académiques,

Antiviraux - Thèses et écrits académiques,

Benzimidazoles - Thèses et écrits académiques,

Transplantation - Thèses et écrits académiques

Le cytomégalovirus (CMVH) est un virus ubiquitaire, peu pathogène chez l'immunocompétent mais qui représente un problème majeur pour les transplantés d'organes et les greffés de moelle osseuse. Les thérapeutiques actuellement disponibles (ganciclovir, cidofovir et foscarnet) sont insatisfaisantes du fait de leur toxicité et de l'émergence de mutations conférant une résistance à ces molécules au sein du gène de la protéine cible, l'ADN polymérase pUL54, ou du gène de la protéine nécessaire à l'activation du ganciclovir: la phosphotransférase Pul97. La première partie de notre travail a porté sur l'étude génotypique et phénotypique des mutations de résistance du CMV aux antiviraux actuellement disponibles à partir d'une cohorte multicentrique de patients transplantés. Ces études ont permis de mettre en évidence de nouvelles mutations de résistance dans UL97 et UL54 et de mieux comprendre les facteurs influençant l'émergence de résistance en fonction des différents profils de patients. Dans un deuxième temps, nous avons analysé, à partir du principe de génotypage développé pour les cibles des antiviraux traditionnels, la conservation inter-espèces et la structure primaire de protéines cibles de nouveaux antiviraux. Cette approche nous a permis de déterminer des domaines fonctionnels pour chaque protéine et de prédire leur structure secondaire afin de mieux comprendre leur fonction et les mécanismes moléculaires des résistances. Ces nouveaux antiviraux inhibent deux étapes spécifiquement virales, l'encapsidation et la sortie des nucléocapsides hors du noyau. Il s'agit de dérivés benzimidazolés D-ribonucléosides, qui ciblent des protéines impliquées dans l'encapsidation de l'ADN viral (pUL56, pUL89, et pUL104), et d'un dérivé benzimidazolé lévogyre, le maribavir, qui inhibe l'exportation extranucléaire des capsides néoformées par un mécanisme impliquant la phosphotransférase pUL97 et la protéine pUL27.