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Kinases et phosphates de la protéine tau : stratégies de neuroprotection

(Document en Français)

Prix de l'Innovation Jean-Claude Cassaing 2011 - Prix de Thèse de l'ANEBC (Association Nationale des Enseignants de Biologie Cellulaire des UFR Médecine) 2011

Accès au(x) document(s)

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse consultable sur internet, en texte intégral.
  • Accéder au(x) document(s) :
    • https://cdn.unilim.fr/files/theses-doctorat/2010LIMO310N.pdf
    Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Informations sur les contributeurs

Auteur
Martin Ludovic
Date de soutenance
15-06-2010

Directeur(s) de thèse
Terro Faraj
Président du jury
CLEMENT Jean-Pierre
Rapporteurs
TRETON Jacques - BLONDEL Marc
Membres du jury
FUNALOT Benoît - TERRO Faraj - GALLET François

Laboratoire
Homéostasie Cellulaire et Pathologies - EA 3842
Ecole doctorale
École doctorale Biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2017)
Etablissement de soutenance
Limoges

Informations générales

Discipline
Biologie Sciences Santé
Classification
Médecine et santé

Mots-clés libres
Alzheimer (maladie), protéines, modèles animaux, apoptose, thérapeutique
Mots-clés
Protéines tau - Dissertations universitaires,
Alzheimer, Maladie d' - Thèses et écrits académiques,
Apoptose - Thèses et écrits académiques
Résumé :

La maladie d'Alzheimer est une pathologie dont les étiologies sont encore inconnues. Etroitement liée au vieillissement de la population, elle est caractérisée par la présence de deux traits neuropathologiques : les dégénérescences neurofibrillaires (DNFs) et les plaques séniles, des agrégats extracellulaires de peptides β-amyloïdes. Les DNFs sont des agrégats intraneuronaux composés essentiellement de protéines tau anormalement phosphorylées. L'hyperphosphorylation de tau est positivement corrélée à la sévérité de la démence. Cette hyperphosphorylation résulterait d'un déséquilibre de la balance kinase-phosphatase. Dans les cerveaux Alzheimer, les activités enzymatiques des phosphatases PP2A et PP5 sont diminuées et l'activité de la GSK3β est augmentée. Une des stratégies thérapeutiques dans la maladie d'Alzheimer vise à bloquer la pathologie de tau et ceci, consiste soit à réduire le niveau de la protéine tau, soit en agissant sur son état de phosphorylation. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence que l'inhibition de la GSK3β par le lithium entraînait une réduction des niveaux de la protéine tau. Cette réduction peut être bloquée par l'inhibition de la PP2A. Nous avons ensuite cherché à déterminer si la diminution du niveau de tau bloquait l'apoptose neuronale. Pour cela, nous avons mis au point un modèle in vitro de l'hyperphosphorylation de tau associée à une apoptose neuronale. Ce modèle consistait à inhiber la PP2A par l'acide okadaïque (OKA) dans des cultures primaires de neurones corticaux. Les premiers résultats ont montré que la suppression de tau chez des souris (KO) entraînait une réduction de l'apoptose neuronale induite par l'OKA. Ce modèle in vitro de tauopathie nous a permis également d'identifier la GSK3β comme cible pharmacologique privilégiée, impliquée dans l'hyperphosphorylation de tau et surtout dans l'apoptose neuronale induites par l'OKA. En effet, l'inhibition de la CDK5 et de la DYRK1A n'a pas montré de potentiel neuroprotecteur contre l'apoptose induite par l'OKA. Compte tenu de l'implication sélective de la GSK3β, nous avons pu caractériser les propriétés neuroprotectrices de trois dérivés d'indirubines inhibiteurs de la GSK3β. Les effets de ces dérivées méritent d'être évalués dans un modèle in vivo de tauopathies. Ce travail souligne l'intérêt de l'étude du rôle de la GSK3βn dans les processus pathologiques des tauopathies, en particulier la maladie d'Alzheimer.

Informations techniques

Type de contenu
Text
Format
PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine
Ressource locale
Identifiant
unilim-ori-27169
Numéro national
2010LIMO310N

Pour citer cette thèse

Martin Ludovic, Kinases et phosphates de la protéine tau : stratégies de neuroprotection, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2010. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/unilim-ori-27169