Pharmacogénétique des immunosuppresseurs en transplantation rénale : étude d'association entre polymorphismes et effets indésirables, modélisation pharmacogénétique et pharmacogénétique/pharmacocinétique

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, greffe et transplantation, pharmacocinétique, pharmacogénétique, immunosuppresseurs

Mots-clés

Pharmacocinétique - Thèses et écrits académiques,

Sirolimus - Thèses et écrits académiques,

Tacrolimus - Thèses et écrits académiques,

Ciclosporine - Thèses et écrits académiques,

Immunosuppresseurs - Thèses et écrits académiques,

Pharmacogénétique - Thèses et écrits académiques

De nombreuses études pharmacogénétiques (PG) ont été réalisées sur les immunosuppresseurs (IS). Cependant, beaucoup se sont intéressées à leur pharmacocinétique (PK) alors que le plus souvent le Suivi Thérapeutique Pharmacologique permet de compenser des différences d'exposition d'origine génétique. Peu d'études PG ont été réalisées sur les effets indésirables des IS, parfois indépendants des concentrations sanguines d'IS. Dans une première partie, après un bref rappel méthodologique, les résultats d'études d'association PG-effets indésirables des IS sont présentés. L'étude réalisée sur la perte du greffon rénal a permis de mettre en évidence l'effet majeur des polymorphismes de la P-glycoprotéine (P-gp) du donneur et laisse penser qu'une diminution d'activité de la P-gp pourrait aboutir à long terme à une majoration de la toxicité de la ciclosporine par accumulation intracellulaire. Le travail réalisé sur les effets indésirables digestifs du mycophénolate mofétil (MMF) a montré une diminution du risque de diarrhée chez les patients porteurs de l'allèle UGT1A8*2qui diminue l'activité cette enzyme intestinale. Enfin, l'étude des polymorphismes des principales protéines de la voie m-TOR fait ressortir une diminution de la concentration d'hémoglobine chez les patients porteurs d'un haplotype particulier de la m-TOR. Dans une deuxième partie, l'intégration de données génétiques aux outils d'individualisation thérapeutique a été étudiée avec un travail de modélisation de population de la PK de l'Advagraf® et du Prograf® confirmant le rôle du polymorphisme CYP3A5 sur la PK du tacrolimus et permettant le développement d'un estimateur bayesien intégrant ce polymorphisme.