Développement et caractérisation de deux modèles murins présentant un phénotype hypermusclé

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Animaux. Zoologie

Mots-clés libres

modèles animaux, gènes, myostatine, muscles

Mots-clés

Murins - Thèses et écrits académiques,

Myostatine - Thèses et écrits académiques,

Myogénèse - Thèses et écrits académiques,

Animaux -- évolution - Thèses et écrits académiques

Le développement et la croissance du muscle squelettique sont conditionnés par des processus complexes impliquant de nombreux facteurs moléculaires dans les différentes étapes de prolifération, de différenciation, et de fusion cellulaire. La compréhension de la régulation de la masse musculaire représente de réels enjeux aussi bien dans le domaine de la santé que d'un point de vue agronomique. Ainsi, l'identification des mécanismes moléculaires participant à l'hypertrophie musculaire a un intérêt particulier pour l'amélioration des thérapies lors d'atrophies musculaires ou pour des applications liées à la production de viande. Dans ce contexte, mes travaux de cette thèse ont porté sur le développement et la caractérisation de deux lignées murines présentant un phénotype hypermusclé. Le premier modèle, dénommé surGasp1, m'a permis de démontrer que la surexpression ubiquitaire du gène Gasp1, codant pour un inhibiteur de la myostatine, entraîne une augmentation généralisée de la masse musculaire due à une hypertrophie des fibres de types I, IIa et IIb sans qu'aucune altération du tissu adipeux ne soit observée. Ce modèle constitue un excellent outil pour appréhender le rôle de GASP1 lors du développement musculaire, en particulier ses relations avec la myostatine (GDF8) qui est un élément clé dans la régulation de la croissance du muscle. Par ailleurs, j'ai entrepris une étude de la protéine GASP1 au cours de l'évolution. L'analyse du taux de substitutions des protéines GASP de l'ancêtre de Ciona aux tétrapodes a permis de montrer que les domaines importants dans l'interaction avec la myostatine étaient les plus conservés. L'ensemble des résultats obtenus m'a conduit à proposer un modèle en trois dimensions qui permet de décrire l'action de la protéine GASP. La deuxième lignée murine analysée, GMA06, issue d'un crible de mutagenèse chimique sensibilisé, présente un phénotype hypermusclé qui diffère de celui observé chez des souris knockout pour la myostatine. L'identification de la mutation responsable de ce phénotype permettra de mieux comprendre les éventuelles interactions et régulations qui peuvent exister entre cette dernière et la myostatine et constitue par conséquent un modèle intéressant pour l'étude fonctionnelle de gènes modificateurs du phénotype Gdf8-/-.