Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de population : analyse des facteurs prédictifs de réponse aux médicaments immunosuppresseurs administrés en transplantation rénale

Discipline

Pharmacologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, pharmacocinétique, immunosuppresseurs, modèles et modélisation, oncologie, cytomégalovirus, transplantation

Mots-clés

Rein -- Transplantation - Thèses et écrits académiques,

Immunosuppresseurs - Thèses et écrits académiques,

Pharmacocinétique - Thèses et écrits académiques,

Rein - Métabolisme - Thèses et écrits académiques,

Transplantation rénale - Dissertations universitaires,

Immunosuppresseurs - Dissertations universitaires

Ce travail porte sur des études de modélisation menées en transplantation rénale et en oncologie. L'effet de l'exposition longitudinale de l'acide mycophénolique (AMP) sur la survie sans rejet aigu du greffon rénal au cours de la 1ère année post-greffe a été démontré dans un modèle joint développé par la méthode des modèles linéaires à effets mixtes. Ce premier modèle a permis de proposer des cibles d'exposition variant avec le délai post-greffe, pour le suivi thérapeutique du mycophénolate mofétil, prodrogue de l'AMP. Par la méthode des modèles non-linéaires à effets mixtes, un modèle joint plus complexe, prenant en compte l'exposition longitudinale aux médicaments immunosuppresseurs co-administrés a confirmé l'effet de l'exposition à l'AMP sur le devenir du patient greffé. Le rôle des infections et maladies à cytomégalovirus sur le devenir du patient greffé a aussi pu être démontré dans ce modèle. Une analyse de survie du greffon par arbre de régression et de classification a révélé l'existence de sept profils de patients dont la survie du greffon à 10 ans variait de 20 à 95%. La valeur de créatinine sérique et la protéinurie 12 mois après la greffe, le profil d'évolution de la créatinine sérique dans la 1ère année post-greffe, le développement d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur, le rejet aigu, la présence d'anticorps anti-HLA avant la greffe chez les patients retransplantés étaient les principaux facteurs associés à une réduction de la survie du greffon. Un modèle pharmacocinétique de population de la capécitabine a été développé afin de quantifier l'influence du grand âge (≥75 ans) sur l'exposition à la capécitabine et à ses métabolites.