Transcription et épissage des gènes d'immunoglobulines non-productifs : étude des mécanismes mis en jeu et de leur influence au cours du développement des lymphocytes B

Discipline

Immunologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

gènes

Mots-clés

Immunoglobulines - Thèses et écrits académiques,

Lymphocytes B - Thèses et écrits académiques,

Transcription génétique - Thèses et écrits académiques

Les recombinaisons V(D)J génératrices de de la diversité des immunoglobulines (Ig) provoquent, dans deux tiers des cas, l'apparition de PTC pouvant entraîner la production d'Ig tronquées potentiellement néfastes pour la cellule B. Différentes études ont montré que les allèles d'Ig contenant des PTC sont transcrits mais subissent une régulation posttranscriptionnelle considérable diminuant ainsi le taux d'ARNm codant pour une Ig tronquée. Les projets développés lors de cette thèse ont consisté à poursuivre l'identification des différents processus mis en jeu au cours de la surveillance des transcrits d'Ig nonproductifs et à quantifier leur contribution respective au cours du développement B. L'étude de la surveillance des ARN de chaînes lourdes d'Ig (IgH) a révélé une transcription identique des allèles productifs (VDJ+) et non-productifs (VDJ-). De plus cette étude a mis en lumière qu'une coopération très efficace des mécanismes de surveillance des ARNs (NMUP : nonsense-mediated up-regulation of pre-mRNA, NAS : nonsense-associated altered splicing et NMD : nonsense-mediated mRNA decay ) permettait de diminuer drastiquement le taux d'ARNm IgH. Nous avons également révélé un lien étroit entre l'intensité de la transcription, l'épissage et la mise en place de ces mécanismes au cours de la maturation B. L'étude de l'activation du NAS au locus Igκ a révélé l'existence d'un nouveau point de contrôle « TIE (Truncated-Ig Exclusion) checkpoint » permettant d'éliminer spécifiquement les plasmocytes produisant des Ig tronquées. Pour finir, nous avons démontré que la proximité entre le site donneur d'épissage d'un exon I et son promoteur permet de moduler l'intensité de la transcription de la région S et par conséquent son accessibilité à AID. En conclusion, nos résultats ont permis de montrer une transcription active des allèles exclus et une coopération des mécanismes assurant le « contrôle qualité » des ARN. De plus, les données concernant la toxicité des Ig tronquées pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du myélome.