Etude des conséquences fonctionnelles de l'inhibition de la myostatine par GASP-1 au cours du développement musculaire

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de l'ingénieur

Mots-clés libres

modèles animaux, myostatine, génétique moléculaire, muscles

Mots-clés

Génétique moléculaire - Thèses et écrits académiques,

Hypertrophie - Thèses et écrits académiques,

Inhibiteurs - Thèses et écrits académiques,

Murins - Thèses et écrits académiques

Le muscle squelettique est un organe possédant une grande plasticité et dont la masse est maintenue par différentes voies de signalisation régulant le turnover protéique et cellulaire. Parmi elles, la voie de signalisation de la myostatine agit comme un régulateur négatif de la croissance musculaire. Elle nécessite une régulation complexe, majoritairement exercée par ses inhibiteurs tels que la follistatine, le propeptide et GASP-1 (Growth and differentiation factor-associated serum protein-1). Bien que de nombreuses analyses aient été menées sur l'inhibition de la myostatine induite par son propeptide ou par la follistatine, les études concernant la protéine GASP-1 se sont jusqu'à présent principalement concentrées sur la caractérisation fonctionnelle de ses domaines. Nous avons généré des lignées murines transgéniques surexprimant Gasp-1, appelées surGasp1. Deux de ces lignées, surGasp1-20 et surGasp1-06, ont été sélectionnées pour leurs niveaux élevés d'expression de Gasp-1 dans le muscle et le cerveau. Ces lignées présentent une augmentation de la masse musculaire due à une hypertrophie des myofibres sans hyperplasie. Pour comprendre les mécanismes moléculaires régulant la masse musculaire des souris surGasp1, nous avons analysé les myoblastes dérivés des cellules satellites des souris sauvages, surGasp1-20 (S20) et Mstn -/-. L'analyse de leurs expressions géniques a révélé une augmentation de la myostatine dans les myoblastes S20. Nous avons également mis en évidence une augmentation de la phosphorylation de ERK1/2 et une diminution de Pax7 dans ces cellules par rapport aux cellules Mstn -/-. Nous avons proposé que la dérégulation de Pax7 dans les myoblastes S20 pourrait être induite par la surexpression de la myostatine et corrèlerait avec l'absence d'hyperplasie chez les souris surGasp1. En parallèle, nous avons montré que les myoblastes S20 présentent une augmentation de la signalisation pro-hypertrophique Akt/mTORC/p70S6K, favorisant la différenciation des myotubes et l'augmentation de leur taille, confirmant que la surexpression de Gasp-1 conduit à une hypertrophie des myofibres.