Modèles murins pour l’étude d’éléments régulateurs du locus IgH : ciblage des régions Eμ et 3’régulatrices

Discipline

Médecine. Biologie. Immunologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Lymphocytes B

Mots-clés

Lymphocytes B - Thèses et écrits académiques,

Immunoglobuline H - Thèses et écrits académiques,

Modèles animaux - Thèses et écrits académiques,

Lymphocytes B - Dissertations universitaires,

Immunoglobulines - Dissertations universitaires,

Modèles animaux - Dissertations universitaires

Lors du développement lymphocytaire B, le locus IgH subit de nombreux remaniements géniques contrôlés par différents éléments cis régulateurs. La première région régulatrice est constituée de l’activateur intronique cEμ et ses régions d’attachement à la matrice (MARsEμ). Pour nos études, nous avons réalisé les Knock-Out de la totalité de la région et des régions MARsEμ. Le premier modèle, entraînant un sévère blocage du développement B, confirme l’importance de Eμ aux stades précoces. Ce modèle met également en évidence le rôle important de Eμ pour l’expression de la chaîne lourde μ au stade pré-B, sa délétion entraînant un déséquilibre des compartiments B périphériques caractérisé par la diminution de la population B folliculaire à la faveur des cellules B de la zone marginale. L’étude du second modèle met en lumière un rôle important des régions MARsEμ lors de d’hypermutation somatique. De façon étonnante, les MARsEμ.influencent ce processus en cis au locus IgH mais aussi en trans, au locus des chaînes légères ҡ. La seconde région régulatrice située en 3’ du locus est constituée de quatre activateurs transcriptionnels (hs3a, hs1-2, hs3b, hs4). Elle présente une structure quasipalindromique, dont le rôle restait méconnu, incluant des séquences inversées et répétées organisées autour de hs1,2 (hs4 étant situé en dehors de cette structure). Le Knock-Out de ce quasi-palindrome confirme que hs4 permet l’expression optimale de la chaîne lourde μ dans les cellules B au repos ; ce modèle démontre également un rôle capital de cette région pour le processus d’hypermutation somatique couplé à la transcription.