Neuropeptides et cellules immunitaires : implication dans la physiopathologie des lymphocytes B

Discipline

Médecine. Immunologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Neurotrophines, neurotensine, lymphocyte B, maladie auto-immune

Mots-clés

Neurotrophines - Thèses et écrits académiques,

Neurotensine - Thèses et écrits académiques,

Lymphocytes B - Thèses et écrits académiques,

Maladies autoimmunes - Thèses et écrits académiques

Les neurotrophines (NTs), famille constituée du NGF (Nerve Growth Factor), du BDNF (Brain- Derived Neurotrophic Factor) et des NT-3, NT-4/5, sont des facteurs de croissance neuronaux qui interviennent dans le maintien de l’homéostasie cérébrale. Ces NTs existent sous deux formes biologiquement actives différentes selon leur maturation. Ainsi, ces différentes formes (pro-NT et NT) sont acheminées par leur protéine de transport la sortiline (ou NTSR-3 pour récepteur 3 de la neurotensine). Ces peptides interagissent avec deux types de récepteurs: les récepteurs Trk (Tropomyosin-Related Kinase), dit de haute affinité, et le récepteur p75NTR dit de basse affinité appartenant à la famille des TNF (Tumor Necrosis Factor) conduisant respectivement à une prolifération, ou à l’induction de mort cellulaire. Initialement présents dans le système nerveux, ces neuropeptides ont été identifiés dans d’autres systèmes, notamment dans le système immunitaire (SI) où leur rôle immunomodulateur a été caractérisé par les travaux de notre équipe. Les données antérieures obtenues au sein du laboratoire ont permis de mettre en évidence un mécanisme autocrine de survie, en situation de stress cellulaire, dans les lymphocytes B matures et les plasmocytes. Ce mécanisme, dépendant du BDNF mature, est régulé par la protéine de transport sortiline (ou NTSR-3), jusqu’alors non décrite dans les lymphocytes. Outre son rôle de co-récepteur pour les pro-NTs, la sortiline est le récepteur de type 3 de la neurotensine, ce qui nous a conduit à étudier l’expression de ce neuropeptide et de ses récepteurs spécifiques, dans les lymphocytes tumoraux et normaux humains et murins. Nous avons mis en évidence la présence de la neurotensine et de ses récepteurs au niveau des LB. L’expression de la neurotensine est associée aux stades de maturation les plus avancés. La fonctionnalité de ses récepteurs a été démontrée. De plus, le rôle de la neurotensine comme facteur trophique et anti-apoptotique dans la survie lymphocytaire B en réponse à différents stress cellulaire (activation du récepteur Fas, privation sérique) a également été établie. La caractérisation de ce neuropeptide et de ses récepteurs au sein de LB matures a permis, d’une part, d’appuyer l’hypothèse que ce neuropeptide est fonctionnel dans la survie lymphocytaire B et d’autre part de mettre en évidence que l’expression de NTSR-1 et de la neurotensine est associée aux lymphocytes tumoraux et non aux lymphocytes normaux, humains ou murins. Une particularité du modèle murin est l’absence de NTSR-2 lymphocytaire renforçant ainsi la fonction de la sortiline dans le développement et la survie lymphocytaires B. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’effet des NTs au cours de 3 maladies auto-immunes : la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé et le syndrome de Goujerot Sjögren. Cette étude a mis en évidence une association entre le profil d’expression sérique et lymphocytaire du NGF et du BDNF et la présentation clinico-biologique de ces 2 connectivites. Parallèlement, l’importance du NGF et du BDNF respectivement dans les versants auto-immun et vasculaire de la sclérodermie systémique a été démontrée. La dualité fonctionnelle de la sortiline apparaîtrait également importante dans l’homéostasie lymphocytaire B.