Depot des Theses - Activité trypanocide du mégazol sur le modèle murin à trypanosoma brucei brucei : recherche d’une dose efficace et identification des métabolites

La Trypanosomose Humaine Africaine (THA) où maladie du sommeil, est un fléau cantonné aux zones retirées du continent africain ou sévit la mouche tsétsé (ou glossine). Cette maladie tropicale négligée reste difficilement maitrisable de part la complexité de mise en œuvre de ses traitements et leurs fortes toxicités, ce qui implique un besoin de nouvelles molécules efficaces. Les recherches sur le Mégazol, dont l’activité anti-trypanosome a déjà été démontrée depuis un demi-siècle, ont été stoppées depuis la re-découverte de sa mutagénicité. L’utilisation de ce 5-nitroimidazolé a toujours été étudiée à des doses assez élevées (80 à 100 mg/kg). Nous avons décidé de tester des doses inférieures de Mégazol sur des souris, dans l’espoir de diminuer sa mutagénicité et ainsi fournir un nouvel outil thérapeutique pour la lutte contre les parasitoses dues aux trypanosomes. C’est pourquoi nous avons mis en place un protocole pour définir la dose minimum efficace du Mégazol qui se situerait entre 20 et 60 (mg/kg). La seconde partie de ces travaux concerne l’étude des métabolites du Mégazol. Leurs détections ont été effectuées par chromatographie liquide haute performance couplé à la spectrométrie de masse, dans des échantillons d’urine et de plasma de souris traitées, et dans une digestion hépatique humaine de Mégazol. Dans les urines, treize métabolites ont été détectés (masse molaire M= 212 ; 238 ; 242x3 ; 315 ; 342x2 ; 357 ; 402x2 ; 418x2). Dans le plasma, seuls 3 métabolites ont été détectés (M= 212 ; 238 ; et 342 élué à 15,0 minutes). Enfin dans la digestion hépatique seuls les métabolites de M= 212 et 242 ont été retrouvés. Les résultats obtenus à partir du plasma de souris et de la digestion hépatique sont plus discutables, car la détection des métabolites n’est pas optimisée pour ces milieux faiblement concentrés en métabolites. L’étude des schémas habituels de métabolisation à permis de préciser des hypothèses structurales simples pour certains de ces métabolites. Pour d’autre, les hypothèses émises correspondent à des métabolisations plus complexes nécessitant plusieurs étapes et restent donc à étudier. Au final, la caractérisation de ces métabolites reste à confirmer, et pour chacun d’entre eux l’activité anti-trypanosome et la mutagénicité reste à étudier. Créé par Elie Mespoulet 19 juin 2014 Version 0.1

Nature

thèse d'exercice

Subjects

Trypanosomiase africaine

Chromatographie en phase liquide

Spectroscopie de masse

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Created at

19 juin 2014

Last modified at

19 juin 2014

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Elie Mespoulet

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