Depot des Theses - Analyse de l'intérêt pronostique du profil moléculaire dépendant de la sortiline nucléaire dans le cancer de poumon

La sortiline, une glycoprotéine de la famille Vps10, est largement reconnue pour son rôle déterminant dans le tri des protéines. Cependant, son double rôle en oncologie, tantôt promoteur, tantôt suppresseur de tumeurs, a suscité de nombreux débats. Dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), et plus précisément de l’adénocarcinome (LUAD), une corrélation inverse a été observée entre l'expression de la sortiline et la croissance tumorale ainsi que la gravité de la tumeur. Identifiée comme un nouvel inhibiteur membranaire, la sortiline pourrait remodeler le trafic de l'EGFR. Elle offre une voie prometteuse pour limiter la signalisation proliférative et contrecarrer la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR, spécialement dans les NSCLC porteurs de mutations de l'EGFR. Cette perspective suggère son implication majeure dans la modération de l'agressivité des tumeurs. Devant l'absence de données concernant la localisation nucléaire et le rôle de la sortiline à ce niveau, notre équipe a mis en lumière une colocalisation de celle-ci avec l’EGFR dans le noyau. De plus, une interaction avec la chromatine et une compétition de la sortiline avec l'EGFR ont été observées sur les sites d'initiation de la transcription (TSS) des gènes ciblés par l’EGFR. Ceci pointe vers une influence potentielle de la sortiline sur la transcription génique, notamment par son intervention dans le recrutement de l'ARN polymérase II. Dans la présente étude, nous montrons que la sortiline joue un rôle nucléaire bien plus prépondérant que ce qui était précédemment admis, ce qui complète son rôle connu de suppresseur de tumeurs. Nos analyses transcriptomiques, menées sur des lignées de LUAD, ont révélé que la sortiline régule à la baisse un vaste ensemble de gènes impliqués dans des voies oncogéniques, outre les gènes cibles de l’EGFR. Ce rôle semble être intrinsèquement lié à la régulation de la transcription de l’ADN et à l'organisation chromatinienne orchestrée par la sortiline. La sortiline serait aussi capable de s'associer à des protéines clés impliquées dans ces mécanismes au niveau du noyau. Ces résultats remettent en question la vision traditionnelle de la sortiline, qui dépasse désormais le simple cadre du tri protéinique. Ils mettent en lumière ses fonctions variées dans diverses tumeurs. Plus encore, la sortiline se profile comme une cible thérapeutique d'intérêt pour élaborer des stratégies innovantes contre le LUAD. Créé par Yassine May 16 janv. 2024 Version 0.1

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Thèse de doctorat

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16 janv. 2024

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16 janv. 2024

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Yassine May

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