Impact des immunoglobulines tronquées produites par saut d’exon dans les plasmocytes : vers des approches thérapeutiques utilisant des oligonucléotides antisens

Discipline

Biologie Science Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Immunoglobulines (Ig), Plasmocytes, Saut d’exon, Oligonucléotides antisens, NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay), UPR (Unfolded Protein Response)

Mots-clés

Immunoglobulines,

Acides nucléiques antisens

Les projets développés au cours de cette thèse ont pour objectif d’explorer l’intérêt thérapeutique d’approches antisens ciblant les transcrits d’immunoglobulines (Ig) dans le traitement du myélome multiple (MM) et d’autres gammapathies monoclonales. Cette stratégie consiste à provoquer un saut d’exon à l’aide d’oligonucléotides antisens (ASO) pour induire la synthèse d’Ig tronquées et l’apoptose des plasmocytes tumoraux (Brevet WO 2017/089359). L’effet toxique des Ig sans domaine V résulte d’une amplification incontrôlée du stress du RE et de la réponse UPR (« Unfolded Protein Response »). Nous avons montré que des traitements à l’aide d’ASO dirigés contre les ARN pré-messagers de l’Ig monoclonale induisaient une forte toxicité dans des lignées de myélome et une régression tumorale dans un modèle de xénogreffe avec des injections intratumorales d’ASO. Bien que des améliorations en terme de biodistribution in vivo de ces ASO soient nécessaires, cette approche capable de cibler spécifiquement le clone tumoral en épargnant les plasmocytes sains pourrait permettre un traitement personnalisé des patients atteints de MM. De surcroît, nous avons également observé une diminution drastique de la production d’Ig à la suite d’un traitement par un ASO générique ciblant l’exon CH1γ, aussi bien dans les LB humains stimulés ou dans des lignées de myélome; cet ASO pouvant être utilisé chez tous les patients exprimant une IgG. En parallèle, nous avons exploré les liens entre stress protéique et surveillance des ARN dans les plasmocytes. Contrairement aux données de la littérature concernant des cellules non-lymphoïdes, nous avons mis en évidence une coopération entre le mécanisme de NMD (« Nonsense-Mediated mRNA Decay ») et l’UPR (« Unfolded Protein Response ») dans les plasmocytes, qui est rendue possible grâce par une faible activation de la voie PERK de l’UPR. Cette thèse a pour but de mieux comprendre l’impact des Ig tronquées dans les cellules sécrétrices d’anticorps et le lien étroit entre survie des plasmocytes et stress protéique associé à la synthèse massive d’Ig.