Impact sur la tumorigenicité d'un peptide issu de la sortiline : application à la stratégie anti-EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires

Discipline

Biologie santé : Oncologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Sortiline, Clivage, EGFR, Adénocarcinome, Stratégie thérapeutique

Mots-clés

Poumon -- Cancer

Les cancers bronchiques représentent la principale cause de décès par cancer dans le monde. Privés de prise en charge thérapeutique à des stades précoces, ces types de cancer possèdent un pronostic sombre avec une survie sans progression limitée à 5%. Face à ce constat, des efforts intenses ont été déployés afin de mettre en place de nouvelles stratégies cliniques, comme celles orientées vers le développement d’inhibiteurs d’activité tyrosine kinase (ITK). Ces derniers diminuent l'agressivité des tumeurs et la progression de la maladie chez les patients, en limitant notamment l'intensité et la durée des signalisations prolifératives de récepteurs à activité tyrosine kinase, dont l’archétype est le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR). Cependant, bien que les ITKs améliorent significativement la survie des patients, leurs bénéfices cliniques chutent inévitablement ; il semble alors primordial de trouver d’autres leviers thérapeutiques. Lors de nos précédents travaux, nous avons pu mettre en évidence un rôle inédit de la sortiline, protéine appartenant à la famille VPS10 (Vacuolar Protein Sorting 10), sur la régulation et la stabilité de l’EGFR. De manière intéressante, nous avons démontré que la sortiline intervient activement dans l’internalisation et la dégradation de ce récepteur, et que son expression est intimement liée à une meilleure survie des patients, révélant alors son potentiel thérapeutique. Dans ce contexte, nous avons isolé et caractérisé, à partir de la sortiline, un fragment peptidique qui a été nommé SICD (Sortilin IntraCellular Domain) et qui possède une activité biologique intracellulaire. Des analyses réalisées directement sur des fragments tumoraux de patients révèlent que l'expression de l’EGFR est inversement corrélée à celle du SICD, suggérant fortement un rôle de ce peptide sur la dégradation et/ou l’expression de l’EGFR. Nous avons alors développé un peptide SICD synthétique qui possède des propriétés anti-tumorales en limitant à la fois la signalisation proliférative de l’EGFR, mais également son programme transcriptionnel, indépendamment de son statut mutationnel. Les résultats que nous avons obtenus permettent de mieux définir la relation étroite entre la sortiline et l’oncogenèse, tout en encourageant l’élaboration d’une approche théorique innovante dans le traitement des adénocarcinomes pulmonaires.