Super enhancers du locus IgH et lymphomagenèse

Discipline

Immunologie, oncologie, inflammation et infectiologie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Locus IgH, 3’RR, Translocation oncogénique, Lymphomes B matures, HDAC, HDACi, Myélomes, C-myc

Mots-clés

Lymphomes malins non hodgkiniens

De nombreux lymphomes B matures sont caractérisés par une translocation oncogénique au locus des chaines lourdes des immunoglobulines (IgH). Elles surviennent, le plus souvent, lors des différents remaniements géniques du locus IgH qui ponctuent la vie du lymphocyte B. L'oncogène transloqué est alors dérégulé sous l'action des deux principaux activateurs transcriptionnels qui y résident: Eµ et 3'RR. Il a précédemment été montré que la 3'RR est l'acteur majeur régulant les commutations de classes (CSR) notamment en participant au recrutement de l'enzyme AID et donc des cassures doubles brins (DSBs).Au cours de ma thèse, l'analyse de lymphomes B développés par trois modèles murins portant des KI de c-myc en différentes positions du locus IgH a permis de montrer une coopération des deux éléments Eµ et 3'RR afin de promouvoir la lymphomagenèse B bien que la 3'RR suffit, à elle seule, à induire le développement de lymphomes B matures. Nous montrons que son absence perturbe le bon recrutement des facteurs de réparation lors de la résolution des DSBs suite à la CSR, suggérant que sa défaillance pourrait représenter un risque de translocation oncogènique au locus IgH.L'étude du mécanisme d'action de la 3'RR a montré une différence entre les cellules B normales dans lesquelles HDAC1 est recrutée par son élément central hs1.2 et les cellules B lymphomateuses issues de nos lignées murines où c'est l'HAT CBP qui est recrutée sur les éléments hs3a et hs3b de la 3'RR. L'utilisation de l'HDACi SAHA impacte significativement la prolifération B, ainsi que les processus de CSR et de synthèse d'Ig dans les cellules B normales mais a un effet inconsistant sur la prolifération in-vitro de nos lymphomes B murins.Enfin, le développement de souris KI CmycC homozygotes a permis la mise en évidence d’un nouveau modèle murin développant des lymphomes B présentant un profil cellulaire et moléculaire myélome-like, faisant de ces souris un modèle intéressant pour la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement de myélomes humains.