Impact de l'hypoxie-réoxygénation sur l'expression et la fonctionnalité des transporteurs tubulaires rénaux

Discipline

Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Transplantation rénale, Transporteurs tubulaires, Métabolomique, Hypoxie/réoxygénation, HMP

Mots-clés

Rein -- Transplantation,

Métabolomique

Pour répondre à la disparité croissante entre le nombre de donneurs en liste d’attente d’une greffe rénale et le nombre d’organes disponibles, la plupart des centres de transplantation ont recours à des donneurs « sous-optimaux ». L’utilisation de ces greffons est associée des lésions d’ischémie-reperfusion (IRI) plus fréquentes, qui nécessitent d’être mieux comprises pour mettre en place des méthodes préventives. Cette thèse s’intéresse aux effets de l’ischémie et de l’hypoxie/réoxygénation sur l’expression et la fonctionnalité des transporteurs membranaires exprimés à la surface des cellules tubulaires proximales. Ces cellules assurent des mouvements trans-cellulaires de divers composés, principalement régis par l'activité coordonnée de transporteurs membranaires des super-familles SLC (Solute Carriers) et ABC (ATP-Binding Cassette). Nous avons réalisé un état des lieux des connaissances relatives aux effets des lésions d’IR sur les transporteurs tubulaires, puis conduit une étude translationnelle ayant nécessité recherche clinique et recherche fondamentale. Nous avons démontré qu’il existe des modifications transcriptionnelles hypoxie-dépendantes, variables selon les transporteurs. Toutefois, cette réponse transcriptionnelle n’était pas prédictive de la fonction rénale post-greffe sur une cohorte de patients transplantés. Pour étudier les systèmes de transport tubulaire dans leur ensemble nous avons évalué les variations du métabolome endogène en condition d’hypoxie/réoxygénation. Malheureusement, nous n’avons pas identifié de variations métaboliques corrélées avec la modulation des transporteurs, in vitro et chez l’Homme. L’absence de données protéiques et de tests de fonctionnalité n’a pas permis de confirmer l’effet de l’hypoxie/réoxygénation sur la fonction des transporteurs tubulaires et ces approches complémentaires devront être considérées à l’avenir. Au vu de la complexité globale de l’étude des systèmes de transport tubulaire à laquelle nous avons fait face dans cette étude, nous proposons la conduite d’expérimentations ciblées sur des transporteurs présélectionnés, avec l’utilisation de substrats spécifiques.