Métalla-assemblages porphyriniques radiomarqués liés à des nanocristaux de cellulose pour le traitement par PDT et l'imagerie.

Discipline

Chimie

Classification

Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres

Thérapie photodynamique, Agents théranostiques, Metalla-assemblages, Radiomarquage

Mots-clés

Photochimiothérapie,

Théranostique

Le cancer est l’un des plus grands ensembles de maladies dans notre société, il y a donc un besoin urgent de nouveaux médicaments pour le traiter. L’un des plus grands défis du traitement anticancéreux est l’administration spécifique de médicaments aux cellules cibles afin d’éviter les effets délétères sur les cellules saines. En fait, la plupart des médicaments anticancéreux ont également des effets puissants sur les cellules normales en raison de la forte similitude des mécanismes de régulation de la croissance des cellules normales par rapport à leurs homologues transformés. La thérapie photodynamique (PDT) s’impose comme l’une des voies innovantes pour lutter contre le cancer et apporter des solutions aux problèmes rencontrés avec les thérapies traditionnelles. Avec la combinaison d’un photosensibilisateur, de la lumière et de l’oxygène, la PDT atteint une sélectivité unique par la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) localisées à l’intérieur des cellules cancéreuses, ce qui conduit à leurs destructions avec des effets secondaires limités. Parallèlement, l’imagerie est un outil extrêmement intrigant puisqu’il permet non seulement le diagnostic mais aussi l’accompagnement du traitement. Cette étude vise à utiliser des nanocristaux de cellulose pour transporter et livrer des molécules photosensibles à des cibles biologiques et créer une nouvelle génération d’agents théranostiques. Pour cela, des porphyrines et des phtalocyanines ont été synthétisées, dans le but d’explorer leur ensemble particulier de bandes d’absorption pour le traitement en PDT. Celles-ci ont ensuite été utilisées pour construire des métalla-assemblages par coordination avec des dimères de ruthénium, dans le but non seulement d’améliorer leur solubilité, mais aussi d’éviter l’agrégation. Les unités métalla-ruthénium offrent également une stabilité et une cytotoxicité inhérente grâce à la présence de ruthénium sur le site du cancer. Ces complexes ont ensuite été liés à des nanocristaux de cellulose (CNC) pour un meilleur ciblage par l’augmentation de leur taille, ce qui en fait d’intéressants activateurs d’effet EPR. Cette stratégie de livraison est basée sur la structure particulière des vaisseaux néoangiogéniques tumoraux qui permettent un ciblage passif. Un autre avantage du greffage de ces composés est qu’il assure une compatibilité biologique et un temps de circulation sanguine prolongé. À partir des composés photosensibles ayant les meilleures caractéristiques, un marquage isotopique avec du technétium-99m et de l’indium-111 par radiomarquage direct a été effectué, afin de les utiliser comme sondes d’imagerie. Après la synthèse, des tests in vitro ont été effectués pour déterminer la toxicité (IC50) et si les agents PDT étaient sélectifs vis-à-vis des cellules cancéreuses. Il a aussi été permis de déterminer la concentration optimale pour les expériences in vivo. Leur cytotoxicité et leurs effets thérapeutiques potentiels ont été évalués sur deux lignées de cellules cancéreuses de l’ovaire (A2780 et A2780cis) et une lignée cellulaire hépatique normale (HEK293T) par un test d’activité métabolique. Leur absorption cellulaire a également été déterminée. Enfin, les composés radiomarqués qui ont montré les meilleurs résultats in vitro ont été utilisés pour l’imagerie scintigraphique chez des souris à immunodéficience combinée sévère dans le but d’étudier leur biodistribution, qui a montré une accumulation préférentielle dans le foie, mais aussi dans la vessie. L’hypothèse est donc que par des modifications consécutives des photosensibilisateurs initiaux afin d’améliorer leurs caractéristiques biophysiques (par coordination avec des composés organométalliques et des nanocristaux de cellulose) et plus tard leur radiomarquage, nous avons réalisé de nouveaux agents théranostiques pour la PDT. Le présent travail porte donc sur la synthèse, la caractérisation, l’évaluation in vitro et in vivo d’une petite famille de nouveaux agents théranostiques.