Analyse et identification de variants des transcrits de c-MYC et implication de ses isoformes protéiques dans le développement des lymphomes B

Discipline

Immunologie, oncologie, inflammation et infectiologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Dérégulation de c-MYC, Traduction, Isoformes, 5’UTR

Mots-clés

Gène c-myc,

Tumeur de Burkitt

L'oncogène c-MYC est un précieux régulateur des gènes qui régissent plusieurs fonctions cellulaires vitales comme la prolifération, la différenciation, l’apoptose, ce qui rend sa dérégulation périlleuse pour le destin cellulaire. Il est impliqué dans la majorité des cancers cancers (solides et hématopoïétiques) et sa surexpression constitue une indication de mauvais pronostic. La structure du gène c-MYC (3 exons et 4 promoteurs P0, P1, P2 et P3) illustre la multitude des mécanismes de régulation qui aboutissent à différentes protéines synthétisées. A ce jour, il est bien étabilt que l’expression de c-MYC peut conduire à trois isoformes, c-Myc1/P67, c-Myc2/P64, c-MycS/P55 qui se différencient par leur région N-terminale et sont produites dans des proportions différentes. Un mécanisme de balayage avec fuite (leaky scanning), à partir du même ARNm, à des codons d’initiation alternatifs (CUG, AUG et AUG) est considéré comme une interprétation de l’existence de ces isoformes. Cependant, la proportion de protéines c-Myc change en fonction de l'état de prolifération de la cellule, mais aussi en fonction des promoteurs utilisés. En effet, un « shift » P2/P1 a été observé dans les lymphomes B issus de translocations juxtaposant le gène c-MYC à de puissants éléments activateurs, comme dans le lymphome de Burkitt. L’objectif de nos recherches visait à approfondir les mécanismes de l'effet du « shift » de promoteur sur l'expression et la répartition des protéines c-Myc dans les lymphomes B. Nous avons détecté dans un modèle murin qui développe un lymphome de Burkitt lié à la présence d’un transgène de c-MYC issu des cellules BL60 (translocation t(8;22)), et dans des lignées cellulaires de lymphomes B humains, des transcrits qui ont une hétérogénéité à l'extrémité 5'. Ces variants distincts pourraient être à l'origine de l'expression accrue d'une isoforme (c-Myc2 et/ou c-MycS) par rapport aux autres isoformes dans les cellules tumorales. Nous avons également utilisé un modèle de traduction de protéines in vitro qui nous a permis de confirmer le produit protéique de c-MYC. Finalement, notre étude suggère un autre moyen d’expression de c-MYC adopté, au cours de la lymphomagenèse, par les cellules cancéreuses "dépendantes" de c-MYC comme dans la lignée BL60 pour proliférer.