Développement d’un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique semi-mécanistique de l’alirocumab et de son effet hypolipémiant

Discipline

Pharmacie

Classification

Médecine et santé

Mots-clés

Pharmacocinétique,

Pharmacodynamie,

Anticorps monoclonaux,

Cholestérol,

Nonmem (logiciel)

Le devenir in vivo des anticorps monoclonaux (mAbs) est influencé par l’interaction avec leur cible biologique thérapeutique. En conséquence, leur pharmacocinétique est fréquemment non-linéaire en raison de l’intervention de deux voies cataboliques : une voie non spécifique et non saturable, et une voie spécifique liée à la fixation avec leur cible et donc saturable. Le modèle « Target-Mediated Drug Disposition » (TMDD) est particulièrement adapté pour décrire l’évolution des concentrations des mAbs dans l’organisme. L’alirocumab est un anticorps monoclonal hypocholestérolémiant, dirigé contre la proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 (PCSK9), indiqué dans la prévention du risque cardiovasculaire. Nous présentons ici un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population développé pour décrire simultanément l’interaction de l’alirocumab avec la PCSK9 et son impact sur l’évolution des taux de LDL-cholestérol (LDL-C). Ce modèle a été construit à partir de données issues de 527 sujets inclus dans neuf études cliniques de phase 1 à 3. Il s’agit d’un modèle TMDD, considérant l’approximation quasi-steady-state pour caractériser la dynamique d’interaction de l’alirocumab et de la PCSK9, combiné à un modèle pharmacodynamique indirect décrivant l’inhibition de l’élimination du LDL-C par la PCSK9. Il souligne également la synergie d’action hypolipémiante entre les anticorps anti-PCSK9 et les statines.