Pharmacocinétique et suivi thérapeutique pharmacologique de la ciclosporine en transplantation d'organes solides

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

greffe et transplantation, pharmacocinétique, maladies cérébrovasculaires, immunosuppresseurs, thérapeutique

Mots-clés

Maladies cérébrovasculaires - Suivi de cohortes de malades - Thèses et écrits académiques,

Pharmacocinétique de population - Thèses et écrits académiques,

Transplantation - Thèses et écrits académiques,

Ciclosporine - Thèses et écrits académiques

La ciclosporine (CsA) est l'immunosuppresseur le plus largement utilisé en transplantation d'organes solides, mais son utilisation reste difficile, notamment à cause d'une très forte variabilité inter-individuelle de sa pharmacocinétique (PK) rendant nécessaire l'individualisation des doses sur la base des concentrations sanguines observées (Suivi Thérapeutique Pharmacologique ou STP). Très peu d'études de pharmacocinétique de population (PKpop) de la CsA, permettant d'expliquer l'origine de cette variabilité, ont été publiées. La difficulté à modéliser les profils d'absorption de cette molécule en est la principale cause. Les travaux présentés ici ont étudié successivement, par des approches PK en une ou deux étapes, différentes populations de patients transplantés rénaux, pulmonaires (atteints ou non de mucoviscidose) et cardiaques, adultes et enfants. Développés à l'aide du logiciel NONMEM, des modèles PK à 2 compartiments avec élimination d'ordre 1 et absorption décrite par une loi d'Erlang ont permis de décrire fidèlement les profils d'évolution des concentrations sanguines, d'estimer avec précision les principaux paramètres PK et d'étudier la PKpop de la CsA. Ces modèles se sont révélés plus performants que les modèles classiques avec absorption d'ordre 0 ou 1 rapportés jusqu'alors dans la littérature. Les principales sources de variabilité entre individus ont pu être identifiées : le type d'organe transplanté, le délai écoulé depuis la greffe, la pathologie mucoviscidose et le poids du patient, notamment. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d'améliorer la prise en charge a priori des patients. Différents estimateurs Bayesiens permettant d'estimer l'exposition individuelle à la CsA (AUC 0-12h) sur la base d'un nombre limité de prélèvements ont également été développés. Ils sont caractérisés par leur facilité d'usage en routine hospitalière et devraient trouver leur place au sein d'études prospectives visant à améliorer le STP et l'adaptation individuelle des doses de CsA.