Intracrinologie et effet prolifératif paradoxal des androgènes : les cellules LNCaP comme modèle du carcinome prostatique

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

cancers, cellules cancéreuses, thérapeutique, organes génitaux

Mots-clés

Prostate -- Cancer - Thèses et écrits académiques,

Androgènes - Thèses et écrits académiques

A l'origine de 11% des décès par cancer, le cancer de la prostate est la 2° cause de mortalité par cancer chez l'homme en France. Son incidence augmente avec l'âge, et du fait de l'augmentation de l'espérance de vie, il pourrait devenir un grave problème de santé publique dans les années à venir. Il est depuis longtemps établi que la progression de ce cancer dépend des androgènes, ce qui a conduit à la mise en place de la thérapie anti-hormonale, la principale thérapie actuellement utilisée dans les stades non localisés. Cependant, cette thérapie se heurte à 2 obstacles majeurs : d'une part le principe d'intracrinologie, qui confère aux cellules prostatiques une certaine indépendance pour la production d'androgènes vis-à-vis des testicules (principale cible de la thérapie) ; et d'autre part l'acquisition d'une androgéno-indépendance, qui permet aux cellules prostatiques d'échapper à la thérapie. Des travaux antérieurs du Laboratoire ont montré que des cellules cancéreuses mammaires peuvent transformer les androgènes surrénaliens en oestrogènes actifs sur la prolifération cellulaire. Dans la continuité de ces travaux, notre premier objectif a été d'étudier les effets des androgènes surrénaliens, la DHEA et le S-DHEA, vis-à-vis de cellules cancéreuses prostatiques androgéno-dépendantes, la lignée LNCaP. Cette étude a été réalisée sous 2 angles complémentaires : d'une part le métabolisme de ces androgènes surrénaliens par les cellules, d'autre part leur effet en termes de prolifération. Nous avons montré que la DHEA et le S-DHEA sont transformés en androgènes actifs mais qu'il existe de puissantes voies de détoxification, et bien que la concentration physiologique du S-DHEA soit très élevée, son métabolisme est freiné, de telle sorte que la quantité d'androgènes formés n'est pas excessive par rapport à sa concentration physiologique. En termes de prolifération, ces précurseurs peuvent induire des effets semblables qualitativement à ceux de la DHT (androgène actif), mais ils sont inefficaces à concentration physiologique, suggérant que le métabolisme et la détoxification ont permis de limiter considérablement leurs effets. Ces données ont donc permis de relativiser, dans nos cellules, l'impact de l'Intracrinologie par rapport à ce qui avait été démontré dans les cellules cancéreuses mammaires. Le principal objectif de notre travail a ensuite consisté à examiner les mécanismes par lesquels les androgènes peuvent avoir un effet anti-prolifératif paradoxal sur la lignée LNCaP. Nous avons montré que le traitement par les androgènes dirige la régulation de protéines contrôlant la progression du cycle cellulaire, et ces régulations aboutissent à une accumulation des cellules dans la phase G1. Nous avons démontré que le proto-oncogène c-myc est un gène-cible de l'AR, et que la régulation positive ou négative de son expression est parfaitement corrélée à la régulation de la prolifération, positive ou négative, selon le contexte androgénique. C-myc occuperait donc une place cruciale comme médiateur binaire des effets biologiques des androgènes. Enfin, une étude moléculaire du promoteur de c-myc, par la technique de ChIP, nous a permis d'aborder des mécanismes originaux de la répression transcriptionnelle de c-myc par les androgènes, impliquant un remodelage chromatinien, et finalement de proposer un schéma de la répression transcriptionnelle de c-myc par l'AR en présence d'hormones agonistes.