Etude de l'activation de récepteurs de mort dans les lignées neuronales et gliales humaines

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

apoptose, neurones, tumeurs, neuroblastome, cellules (biologie)

Mots-clés

Tumeurs - Thèses et écrits académiques,

GliomeGlioblastome -- Thèses et écrits académiques,

Apoptose - Thèses et écrits académiques,

Neuroblastome - Thèses et écrits académiques

Ces travaux ont été consacrés à l'étude de récepteurs de la superfamille des TNF-R et de signaux impliqués dans la mort et/ou la survie cellulaire dans les lignées humaines neuroblastique SH-SY5Y et gliale U87-MG. Les neuroblastomes et glioblastomes correspondent à des tumeurs, à haut pouvoir tumorigène, issues de cellules du système nerveux dont le pronostic est grêvé par la résistance aux traitements classiques de chimiothérapie. Dans un premier temps, une étude des récepteurs pro-apoptotiques p75NTR et Fas a mis en évidence leur étroite interaction dans les cellules SH-SY5Y, l'activation simultanée de ces deux récepteurs conduisant à une protection cellulaire contre l'apoptose. Par la suite, l'étude in vitro de la lignée U87-MG a permis de déterminer les concentrations optimales de FasL et d'étoposide aboutissant à un taux élevé d'apoptose et à une suppression de la prolifération cellulaire. Ces résultats ont alors abouti à la mise au point d'un modèle in vivo de xénogreffes dans des cerveaux de rats immunodéprimés. Ainsi, les greffes de cellules U87-MG chez les animaux ont permis d'obtenir des tumeurs cérébrales, lesquelles ont régressé significativement, à la suite d'un traitement avec FasL et étoposide. De plus, l'association d'une troisième molécule, un corticoïde (la déxaméthasone), a encore amélioré la régression tumorale. Au regard de ces résultats, des études complémentaires ont été entreprises afin d'optimiser les modèles de recherche thérapeutique anti-tumorale pouvant être envisagés. Ainsi, les cellules U87-MG, très hétérogènes, ont été triées par SdFFF dans le but d'une caractérisation fine quant au pouvoir tumorigène et à la nature des récepteurs exprimés sur chaque sous-population cellulaire. De plus, l'expression des récepteurs pro-apoptotiques TRAIL-R a également été recherchée dans chacune des deux lignées, et des inductions d'apoptose par le ligand TRAIL ont été initiées in vitro. Les résultats obtenus permettent d'envisager un passage au modèle in vivo afin de valider l'effet anti-tumoral de TRAIL. Enfin, une étude de la séquestration cellulaire du récepteur pro-apoptotique p75NTR au niveau de l'appareil de Golgi a été réalisée sur la lignée cellulaire U-87 MG. En effet, la séquestration du récepteur expliquerait la résistance des cellules à la mort cellulaire. Par conséquent, la mise en évidence et la compréhension d'un tel phénomène ouvriraient de nouvelles perspectives pour des traitements anti-tumoraux.