Etude du rôle de la région régulatrice 3'RR du locus IgH dans la lymphopoïese B et la lymphomagenèse B par les modèles in vivo

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

modèles animaux, gènes, lymphomes, cellules B, immunoglobulines

Mots-clés

Lymphocytes B - Immunoglobulines - Thèses et écrits académiques,

Lymphomes - Thèses et écrits académiques,

Modèles animaux - Médecine comparée - Thèses et écrits académiques

Le locus des chaînes lourdes d'immunoglobulines (IgH) subit de nombreux remaniements géniques au cours de la maturation B (recombinaisons VDJ, recombinaison isotypique ou « switch », hypermutation somatique). Ils sont orchestrés par différents éléments cisrégulateurs. Ceux, situés en 3' des gènes constants, constituent la région 3'RR. Elle est composée de quatre activateurs transcriptionnels (hs3a, hs1-2, hs3b et hs4) répartis sur 30 kb. La première partie de mon travail a consisté en l'étude du rôle de la région 3'RR dans la lymphopoïèse B par une approche « Knock-Out » (KO) de l'élément hs4 et de la totalité de la région 3'RR. Nous avons confirmé l'existence d'une redondance dans l'activité des éléments de cette région et son importance cruciale dans les processus de « switch » et de synthèse d'Ig. En parallèle, nous avons étudié sa contribution dans la lymphomagenèse B ; les recombinaisons géniques constituant une zone critique pour des évènements de translocations chromosomiques aboutissant à la dérégulation d'oncogènes, tels que c-myc au cours du lymphome de Burkitt (LB). La région 3'RR seule est capable d'induire la surexpression de c-myc dans les souris c-myc-3'RR et de mimer l'apparition de tumeurs de type Burkitt in vivo possédant de nombreuses caractéristiques du LB humain comme les hypermutations en 5' et 3' des promoteurs du c-myc transgénique.