Autophagie dans le système nerveux central et neuroprotections

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

Alzheimer (maladie), maladies neurologiques, neurones, vieillissement

Mots-clés

Autophagie - Dissertations universitaires,

Alzheimer, Maladie d' - Thèses et écrits académiques,

Protéine tau - Thèses et écrits académiques,

Protein Phosphatase 2 - Dissertations universitaires

La macroautophagie est l'une des voies cataboliques majeures de la cellule eucaryote. Elle joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie protéique. Une caractéristique commune à la plupart des pathologies neurodégénératives est la présence d'agrégats protéiques dans les cerveaux de patients. Il s'agit par exemple de l'accumulation de dépôts extracellulaires de peptide !­amyloïde et d'agrégats intra-neuronaux de protéine tau hyperphosphorylée dans la maladie d'Alzheimer. A l'heure actuelle, nous ne savons pas si ces anomalies participent directement à la pathogenèse ou si elles en sont une conséquence. Au cours du vieillissement, facteur de risque majeur pour la survenue de pathologies neurodégénératives, l'activité des voies cataboliques décline. La suppression de l'autophagie dans le SNC de souris est suffisante pour causer la neurodégénérescence et la formation d'inclusions protéiques intraneuronales. L'induction de l'autophagie in vitro et in vivo est protectrice contre la surexpression de protéines pathologiques. Donc l'autophagie peut être considérée comme un mécanisme neuroprotecteur. Au cours de ce travail nous avons mis en évidence que l'activité autophagique basale était faible dans les neurones en comparaison avec les astrocytes. Ceci nous a conduit à émettre l'hypothèse selon laquelle cette faible activité autophagique constituerait une propriété intrinsèque neuronale contribuant à l'accumulation d'agrégats protéiques dans ces cellules, au cours des pathologies neurodégénératives. L'induction de l'autophagie étant considérée comme neuroprotectrice, nous avons caractérisé ensuite les propriétés pro-autophagiques d'une molécule antifongique, l'amphotéricine B dans des lignées cellulaires et dans des cultures primaires de neurones corticaux de rat dans lesquelles l'effet de cette substance est plus modéré. Cependant, les propriétés neuroprotectrices de cette substance restent à déterminer. Par ailleurs, nous avons montré que l'inactivation pharmacologique ou moléculaire de la PP2A dans nos cultures corticales primaires de neurones induisait une inhibition de l'autophagie, au niveau des phases précoces de ce processus, associée à l'accumulation intraneuronale d'inclusions positives pour p62 et l'ubiquitine. De plus, l'inhibition de la PP2A conduit à des anomalies de la distribution de la protéine MAP-LC3-I, composant clé de la machinerie autophagique, entre des fractions solubles et insolubles au détergent Triton X-100. La signification de cette mal-distribution de LC3-I ainsi que les mécanismes moléculaires de la régulation de l'autophagie par la PP2A restent à déterminer. Ces données sont importantes car elles apportent la preuve de l'existence d'un lien entre trois caractéristiques pathologiques observées au cours de la maladie d'Alzheimer : la réduction de l'activité de la PP2A, des anomalies de l'autophagie et l'agrégation protéique.