Modifications phénotypiques induites par les inhibiteurs de la calcineurine sur les cellules tubulaires proximales rénales et implication dans l'adaptation cellulaire aux contraintes mécaniques

Discipline

Biologie Sciences Santé

Classification

Médecine et santé

Mots-clés libres

rein, greffe et transplantation, immunosuppresseurs, phénotypes, cellules (biologie)

Mots-clés

Calcineurine - Thèses et écrits académiques,

Ciclosporine - Thèses et écrits académiques,

Tacrolimus - Thèses et écrits académiques,

Cytosquelette - Thèses et écrits académiques,

Néphrotoxicologie - Thèses et écrits académiques

La cyclosporine A (CsA) et le tacrolimus (Tac) sont deux inhibiteurs de la calcineurine (ICN) couramment utilisés dans les protocoles d'immunosuppression pour prévenir les rejets de greffe. Si la survie du greffon à court terme a été considérablement augmentée grâce à l'utilisation de ces traitements, ils présentent une néphrotoxicité susceptible de contribuer à long terme, à l'apparition de lésions rénales ainsi qu'à des altérations chroniques de la fonction rénale dénommées dysfonction chronique du greffon. Ces phénomènes complexes et d'origines multi-factorielles conduisent au déclin progressif, irréversible de la fonction rénale et à la perte du greffon. Malgré de nombreuses études, l'origine exacte des atteintes rénales reste mal connue et bien que cette néphrotoxicité ait souvent été corrélée à des concentrations sanguines élevées en ICN, elle apparait également à dose thérapeutique. La calcineurine est impliquée dans la régulation de nombreuses autres voies intracellulaires, qui pourraient être des éléments clés de cette nocivité intrinséque des ICN. L'une de ces régulations, mise en évidence dans les neurones et les myocytes, est celle du cytosquelette et nous avons émis l'hypothèse qu'une dysrégulation, par les ICN, du cytosquelette des cellules tubulaires proximales pourrait être à l'origine de modifications phénotypiques perturbant le fonctionnemement tubulaire normal et l'adaptation aux contraintes mécaniques liées au flux tubulaire. Le but de ce travail a été de déterminer les effets des inhibiteurs de la calcineurine sur le cytosquelette des cellules tubulaires proximales ainsi que sur l'adaptation des cellules tubulaires proximales à un flux tubulaire élevé correspondant à une situation de réduction néphronique. Nous montrons que la CsA modifie l'organisation de différents composants du cytosquelette et que cet effet, indépendant de la voie NFAT, pourrait potentiellement impliquer la cofiline. Ces modifications du cytosquelette sont proches de celles observées en présence d'un flux tubulaire élevé mais il ne semble pas y avoir d'effets synergiques entre la CsA et le flux tubulaire. Par ailleurs, la technique de protéomique différentielle iTRAQ, mise en place dans le laboratoire dans le cadre de cette étude, nous a permis d'analyser, sans hypothèse a priori, l'expression protéique des cellules exposées conjointement à la CsA et à un flux tubulaire élevé. Ces résultats nous conduisent à formuler de nouvelles hypothèses quant aux mécanismes moléculaires potentiellement impliqués dans la néphrotoxicité induite par les ICN ainsi que leur contribution à l'adaptation des cellules aux contraintes mécaniques.