Régions régulatrices Eµ et 3'RR au locus des chaînes lourdes d'immunoglobulines : dynamique, fonctions et interactions des modules

Discipline

Immunogénétique

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Immunoglobulines, Lymphocytes B, Activateurs transcriptionnels, Régions régulatrices, AID

Mots-clés

Immunoglobulines,

Lymphocytes B

L’expression des immunoglobulines (Ig) par les cellules B est dictée par de multiples remaniements géniques appelées recombinaisons V(D)J, commutation de classe (CSR) et hypermutation somatique (SHM). Tous ces événements sont contrôlés par des éléments cis-régulateurs notamment au locus IgH. Les mieux décrits sont la région intronique Eµ et ses régions d’attachement à la matrice nucléaire MARsEµ et la région régulatrice en 3’ du locus IgH (3’RR), constituée de 4 éléments activateurs (hs3a ; hs1,2 ; hs3b ; hs4) et possédant une structure quasi-palindromique très conservée. Afin d’étudier ces régions régulatrices, nous avons analysé plusieurs modèles murins présentant la délétion de la totalité de la région Eµ, des MARsEµ, et de diverses parties de la 3’RR. Ces modèles ont mis au jour des fonctions insoupçonnées de ces régions régulatrices, à divers stades du développement B. Au delà de son rôle régulateur des réarrangements précoces de DH vers JH, nous avons précisé la fenêtre d’action de région Eµ et son rôle sur la transcription et l’expression de la chaîne lourde µ du stade pré-B jusqu’au stade B transitionnel. L’activateur Eµ module en effet l’expression du pré-BCR et du BCR et par conséquent conditionne l’orientation des cellules B matures vers les compartiments de la zone marginale et folliculaire. Notre étude indique également que Eµ n’influence pas le choix des segments VH au cours de la recombinaison VDJ. Nous montrons que les régions MARsEµ, sont impliquées dans le ciblage des gènes d’Ig par l’hypermutation somatique. Le mode d’action de ces régions MARsEµ reste à définir mais nous décrivons qu’il est découplé de la transcription et qu’il affecte également des loci situés sur des chromosomes différents : loci codant les chaînes légères d’Ig (Ig) et loci des cibles illégitimes de AID (Bcl6 et Cd83).Une étude comparant un nouveau modèle murin déficient pour la région quasi-palindromique 3’IgH (de hs3a à hs3b) à deux autres modèles de notre laboratoire (3’RR KO et hs3b-hs4 KO) nous a permis d’identifier deux modules fonctionnels complémentaires dans la région 3’RR. Le module distal (hs4) impliqué dans la régulation de l’expression de la chaîne lourde du stade B immature au stade B naïf et le module proximal (de hs3a à hs3b) nécessaire aux stades matures pour la SHM et la CSR vers la majorité des isotypes après activation, mais également pour la synthèse des anticorps par les plasmocytes.