Commutation ou extinction de l'expression du BCR et impact sur la cellule B
(Document en Français)
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- https://theses.hal.science/tel-01423873
- Auteur
- Denis-Lagache Nicolas
- Date de soutenance
- 12-12-2015
- Directeur(s) de thèse
- Cogné Michel
- Président du jury
- Aldigier Jean-Claude
- Rapporteurs
- Tarte Karin - Fest Thierry
- Membres du jury
- Lecron Jean-Claude
- Laboratoire
- Contrôle de la Réponse Immune B et des Lymphoproliférations (2012-2017)
- Ecole doctorale
- École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
- Etablissement de soutenance
- Limoges
- Discipline
- Immunogénétique
- Classification
- Sciences de la vie, biologie, biochimie,
- Médecine et santé
- Mots-clés libres
- Lymphocyte B, AID, CSR, LSR, Apoptose
- Mots-clés
- Immunogénétique,
- Système immunitaire,
- Apoptose
Lors de la reconnaissance de leur antigène spécifique, les lymphocytes B vont s’activer et interagir avec les autres cellules des organes lymphoïdes secondaires (cellules folliculaires dendritiques, lymphocytes T, …) pour former un centre germinatif où le locus IgH va être remanié afin d’accroitre l’affinité des immunoglobulines pour l’antigène (grâce à l’hypermutation somatique des régions variables (SHM) et de décliner l’activité effectrice des anticorps selon plusieurs types de fonction grâce à la commutation de classe des régions constantes ou « switch u CSR», afin d’éliminer selon diverses stratégies l’antigène . Ces deux mécanismes sont initiés par l’Activation Induced Deaminase (AID) qui cible l’ADN au niveau des cytosines pour les changer en uracile, aboutissant à des cassures simple brin ou double brin lorsque que les mésappariements sont proches les uns des autres.Il a été montré qu’AID est capable de cibler la région régulatrice en 3’ du locus IgH au niveau de régions LS, action qui aboutit à la délétion complète des gènes C du locus, à la perte de l’expression du BCR et à la mort cellulaire lors de la recombinaison suicide du locus (LSR). Dans notre étude, nous avons réalisé un modèle knock-in du gène Cμ humain en aval de la dernière région LS dans le but de sauver les cellules B réalisant la LSR sur les dernières régions LS par l’expression d’un BCR humanisé (modèle LSR-μKI). Notre modèle indique que l’insertion du gène Cμ humain en aval de l’élément hs4 de la 3’RRpermet en effet de remplacer certaines recombinaisons LSR par un switch vers l’expression d’IgM humanisée », et module en outre qualitativement certains aspects de la réponse immunitaire humorale. Notre modèle « rapporteur » de la LSR suggère aussi que l’évènement de LSR est un phénomène régulé qui augmente avec l’activation B. L’étude ex vivo de cellules B issues du modèle suggère que la LSR est possible lors d’une réponse T indépendante comme T dépendante. Elle se montre aussi inductible par les ligands TLR4 mais non TLR9. L’étude du répertoire des IgM humaines indique une utilisation biaisée des familles de VH, avec notamment sur utilisation de la famille VH5murine, suggérant donc que l’incidence de la LSR varie avec la structure des régions variables du BCR et pourrait donc être dépendante de l’affinité contre des antigènes/ligands qui restent à caractériser.
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Pour citer cette thèse
Denis-Lagache Nicolas, Commutation ou extinction de l'expression du BCR et impact sur la cellule B, thèse de doctorat, Limoges, Université de Limoges, 2015. Disponible sur https://aurore.unilim.fr/ori-oai-search/notice/view/2015LIMO0071