Etude du rôle de la région régulatrice en 3' du locus IgH au cours du développement lymphocytaire B normal et pathologique

Discipline

Immunogénétique

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Locus IgH, Ontogénie B, 3'RR, Hypermutation somatique, Recombinaison isotypique

Mots-clés

Immunogénétique,

Hypermutation somatique

Durant l’ontogénie B, le locus des chaines lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit trois processus de réarrangements géniques. Lors des phases précoces du développement B, indépendamment de la rencontre avec un antigène, les réarrangements VDJ permettent l’obtention d’un répertoire d’Ig fonctionnelles. Lors des phases tardives, l’hypermutationsomatique (SHM) permet l’augmentation de l’affinité de l’Ig pour son antigène tandis que larecombinaison isotypique (CSR) modifie ses fonctions effectrices. Ces évènements impliquent l’induction de lésions de l’ADN potentiellement oncogéniques, ce qui impose unerégulation très stricte. Cette régulation est assurée par divers éléments cis-régulateurs répartis tout au long du locus IgH, dont la région régulatrice en 3’ (3’RR). La 3’RR s’étend sur 30 kb et contient quatre activateurs transcriptionnels, les trois premiers formant une structure palindromique. Lors de ma thèse, j’ai utilisé plusieurs modèles murins porteurs de délétions de tout ou partie de la 3’RR pour étudier son rôle, ainsi que celui des différents éléments qui la compose lors des diverses étapes de l’ontogénie B. Nous avons pu déterminer comment la 3’RR régule précisément la CSR en ciblant spécifiquement la région switch acceptrice et caractériser le phénomène encore peu connu de CSR vers IgD. D’autre part, nous avons démontré l’importance de la 3’RR lors de la SHM et dans le développement des différentes sous populations lymphocytaires B. Enfin, la comparaison des résultats obtenus lors de l’analyse des différents modèles nous a permis de déterminer que la structure palindromique de la 3’RR est importante pour une SHM efficace, mais relativement dispensable lors de la CSR.