Étude du rôle des protéines GASP dans le développement musculaire par des approches in vivo et de prédiction in silico

Discipline

Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Muscle, Hypertrophie, GASP, Myostatine, Souris

Mots-clés

Muscles,

Hypertrophie,

Souris

La masse musculaire est largement régulée par des voies de signalisation contrôlant l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines myofibrillaires. Ainsi, la myostatine, membre de la superfamille des TGFβ, cible un certain nombre de réseaux de signalisation impliqués dans la régulation de la masse musculaire, notamment la voie de signalisation Akt/mTOR. La myostatine est un des inhibiteurs majeurs de la myogenèse en exerçant un contrôle négatif sur la prolifération et différenciation des myoblastes. A l’heure actuelle, la myostatine est au centre de nombreuses stratégies thérapeutiques notamment dans le cadre de thérapies visant à améliorer la fonction musculaire dans les cas d’atrophie ou myopathies. Les protéines GASP-1 et GASP-2, deux protéines sécrétées contenant plusieurs domaines associés à des inhibiteurs de protéases, ont été décrites comme antagonistes de la myostatine. L’Unité de Génétique Moléculaire Animale a mis en place des stratégies in vitro et in vivo afin de déterminer les fonctions des protéines GASP, notamment dans le contexte myogénique. Dans un premier temps, l'équipe a généré une lignée de souris transgéniques TgGasp-1 sur-exprimant le gène Gasp-1. Cette lignée présente une augmentation globale du poids des muscles squelettiques et une hypertrophie, conséquences d'une inhibition de la myostatine. Cependant, contrairement aux souris knock-out pour la myostatine (Mstn-/-), cette lignée ne présente nid’hyperplasie, ni de changement dans la proportion des différents types de fibres musculaires, ni de variation de métabolisme.Afin de mieux comprendre le rôle des protéines GASP dans le développement musculo-squelettique,deux approches complémentaires ont été développées au cours de cette thèse.Une première approche in vivo, avec l'étude d'une lignée murine TgGasp-2 sur-exprimant le gène Gasp-2, a permis de mettre en évidence un phénotype musculaire semblable aux souris sur-exprimant Gasp-1. En effet, l'analyse phénotypique de ce modèle murin montre à 12 semaines, une augmentation globale du poids des souris et de certains muscles squelettiques due à une hypertrophie des fibres musculaires. Comme pour les souris sur-exprimant Gasp-1, à la différence des souris Mstn-/-, le nombre total de fibres des souris TgGasp-2 et leur métabolisme ne présentent pas de variation parrapport aux souris sauvages. Une seconde approche in silico, suite à une étude transcriptomique et protéomique à partir de modèles murins sur-exprimant ou non GASP-1, a permis d'identifier différents processus biologiques et voies de régulation contrôlées par GASP-1.