Cytomégalovirus humain, mutations de résistance et nouvelles cibles thérapeutiques

Discipline

Biologie, médecine et santé

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Cytomégalovirus, Hélicase-Primase, Terminase, Encapsidation, Résistances

Mots-clés

Cytomégalovirus humain,

Mutagenèse

Le cytomégalovirus humain (CMVH) est un pathogène opportuniste majeur en cas d’immunodépression et représente la principale cause d’infection congénitale d’origine virale. Bien qu’efficaces, l’utilisation des molécules conventionnelles est limitée par l’émergence de résistance et leur toxicité. Il devient alors nécessaire de développer de nouveaux traitements.L’étude des nouvelles mutations émergeant sous traitement antiviral demeure donc essentielle. L’introduction de ces nouvelles mutations, par mutagénèse « en passant », dans un chromosome bactérien artificiel contenant le génome viral nous permet, après transfection en cellules humaines, de tester la sensibilité de la souche recombinantes aux antiviraux.Différentes mutations de résistances ont ainsi été caractérisées. Afin de mettre en évidence de nouvelles cibles antivirales, des analyses bio-informatiques et la production de virus recombinants ont permis d’identifier de potentiels motifs fonctionnels essentiels à la réplication au sein du complexe terminase et hélicase-primase. Ainsi, nous avons montré quela sous-unité pUL56 du complexe terminase appartient à la famille des LAGLIDADG Homing Endonuclease. En effet, pUL56 contient un motif LATLNDIERFL et un motif de liaison à l’ADN. La technologie Alpha utilisant des protéines purifiées a permis de valider le caractère essentiel du fragment WMVVKYMGFF de pUL56 pour l’interaction avec pUL89. Enfin, nous avons mis en évidence les résidus impliqués dans la fixation de l’ATP au sein de l’hélicase et dans la stabilisation du zinc de la primase. Ainsi, la compréhension de la structure de ces protéines pourrait permettent de mieux appréhender leur fonctionnement au sein du processus de réplication du CMVH et le développement de nouvelles thérapies ciblant ces domaines.