Mécanistique de la commutation de classe des immunoglobulines et production de classes rares (IgE, IgA2 et pseudo-IgG)

Discipline

Immunologie

Classification

Sciences de la vie, biologie, biochimie,

Médecine et santé

Mots-clés libres

Cellules B, Immunoglobulines (Igs), Commutation de classe (CSR), Locus IgH, G-quadruplexe G4, Protéines de bromodomaines

Mots-clés

Lymphocytes B,

Immunoglobulines -- Emploi en thérapeutique,

Commutation isotypique

Le processus de la commutation de classe ou commutation isotypique (CSR) des gènes d’immunoglobulines caractérise les cellules de la lignée B et implique principalement les régions switch précédant les gènes constants au sein du locus IgH. Des jonctions entre la région switch donneuse Sμ et celle acceptrice Sx sont crées pendant ce processus. Plusieurs études ont démontré que le destin des cellules de la lignée B était largement modulé en fonction de la classe de l’immunoglobuline qu’elles produisent et en particulier selon les signaux transmis par leur BCR (qui peuvent par exemple pour la classe IgE, comporter des signaux pro-apoptotiques). Nous avons utilisé plusieurs modèles visant à l’étude de la physiologie et de la mécanistique du switch vers différentes classes de BCR et d’immunoglobulines peu exprimées. Nous avons cherché à forcer l’expression de l’isotype IgA2 grâce à un modèle transgénique dédié, dans le but d’approfondir les spécificités du signal BCR transduit par cet isotype en comparaison avec le BCR IgA1. En outre, et d’une façon très intéressante, nous avons découvert l’existence (jusqu’ici ignorée et masquée par les 4 autres sous-classes plus abondantes) d’une cinquième sous-classe d’IgG humaine, l’IgG5 qui est codé par un gène jusqu’ici faussement classifié pseudo-gène. Ainsi nous avons étudié les modalités d’expression du gène correspondant après un switch non-canonique,le répertoire normal des IgG5, leur représentation parmi les IgG humaines monoclonales ainsi que leurs fonctions immunitaires grâce à un IgG5 fabriquée artificiellement portant une activité anti-CD20 humaine. Enfin, nous avons testé des produits pharmaceutiques (RHPS4 : stabilisant des structures G-quadruplex au niveau d’ADN et JQ1 : inhibiteur des facteurs de transcription à bromodomaines), montrant leur capacité à retarder ou inhiber la commutation de classe in vitro mais aussi in vivo dans des souris allergiques.